Hyperbilirubinémia

Klinický stav spôsobený zvýšením hladiny žlčového pigmentu bilirubínu v krvi sa definuje ako hyperbilirubinémia, ktorá je zvyčajne príznakom základného ochorenia alebo patológie.

V ICD-10 má hyperbilirubinémia u dospelých kód E80.7 - nešpecifikovaná porucha metabolizmu bilirubínu (v časti Metabolické poruchy); u dojčiat - v časti Určité stavy vznikajúce v perinatálnom období (kód P59.0 - novorodenecká žltačka). A hyperbilirubinémia bez zmienky o žltačke sa klasifikuje ako odchýlka od normy zistená počas krvného testu (kód R17.9).

Epidemiológia

Podľa niektorých klinických štúdií sa prevalencia synonymnej hyperbilirubinémie žltačky odhaduje na približne 4 – 12 % bežnej populácie.

V 46 % prípadov je spojená s vírusovou hepatitídou; v 30 % prípadov – s alkoholickým ochorením pečene; v 2 % prípadov – s hemolytickou anémiou a v 2 % prípadov – s Gilbertovým syndrómom.

Zvýšené hladiny bilirubínu v krvi spôsobené vírusovou hepatitídou sa zvyčajne pozorujú u mladých pacientov a pri cirhóze pečene a rakovine pečene u starších ľudí.

V prvých dňoch života sa určitý stupeň hyperbilirubinémie vyvinie u približne 60 – 80 % všetkých zdravých novorodencov narodených v termíne a v dvoch tretinách prípadov – z fyziologických dôvodov.

A takmer 10 % dojčených detí má počas prvých týždňov po narodení pretrvávajúcu žltačku (Lucy-Driscollov syndróm).

Príčiny hyperbilirubinémia

Počas prirodzeného metabolického rozkladu „expirovaných“ červených krviniek – fyziologickej hemolýzy – sa ničí aj krvné farbivo hemoglobín, ktoré prenáša kyslík a pozostáva z bielkovín a hému (nebielkovinová zložka obsahujúca železo). Počas rozkladu hému sa najprv tvorí žlčové farbivo biliverdín a potom sa pomocou enzýmov z makrofágov mononukleárneho fagocytového systému v pečeni tvorí bilirubín. Vstupuje do žlče a s ňou do čreva; nevýznamná časť sa dostáva do krvi, kde jeho obsah normálne nepresahuje 1 – 1,2 mg/dl (17 μmol/liter).

Ale pri určitých ochoreniach a patológiách môže byť tento ukazovateľ abnormálne vysoký. To znamená, že zvýšená hladina bilirubínu v krvi nie je chorobou, ale znakom patologického procesu - porušenia metabolizmu bilirubínu.

Jeho príčiny sa zvyčajne delia na extrahepatálne a intrahepatálne. Medzi intrahepatálne príčiny patria:

• vírusová (A, B, C, D, E, HSV), alkoholická, autoimunitná, liekmi vyvolaná hepatitída;
• intrahepatálna cholestáza - stagnácia žlče;
• alkoholické ochorenie pečene;
• dystrofické zmeny v pečeni a jej dysfunkcia, najmä pri stukovatení pečene, ako aj pri cirhóze pečene a nádoroch;
• sarkoidóza a amyloidóza pečene.

Odborníci pripisujú extrahepatálnym príčinám hyperbilirubinémie nasledovné:

• zápal žlčovodov, čo vedie k ich stenóze;
• cholelitiáza – ochorenie žlčových kameňov;
• kamene v spoločnom žlčovom vývode (choledochus);
• extrahepatálna stáza žlče, ku ktorej dochádza v dôsledku cysty spoločného žlčovodu alebo pankreasu, ako aj v dôsledku dysfunkcie zvieračov žlčových ciest;
• akútny a chronický zápal pankreasu – pankreatitída;
• zhubné nádory žlčníka, žlčovodov alebo pankreasu;
• hemolytická anémia (spojená so zvýšeným ničením červených krviniek);
• hemolytická anémia vyvolaná liekmi.

Hyperbilirubinémia počas tehotenstva, z ktorej sa dve tretiny vyskytujú v treťom trimestri, môže byť dôsledkom prítomnosti kameňov v žlčníku a spomaleného odtoku žlče - intrahepatálnej cholestázy tehotenstva, ako aj zrýchlenej hemolýzy červených krviniek pri HELLP syndróme - komplikácii preeklampsie.

Prečítajte si tiež:

• Príčiny zvýšeného bilirubínu v krvi
• Príčiny žltačky

Rizikové faktory

Riziko porúch metabolizmu bilirubínu so zvýšením jeho hladiny v systémovom krvnom obehu sa zvyšuje v dôsledku:

• zápalové procesy v pečeni parazitickej etiológie (v prípade infekcie mačacou motolicou, echinokokom, fasciolou, leishmániou, schistosomami atď.);
• zneužívanie alkoholu;
• zhubné nádory žlčníka alebo pečene, ako aj leukémia;
• dedičná hemolytická anémia, autoimunitná hemolytická anémia a kosáčikovitá anémia;
• porušenie acidobázickej rovnováhy v tele - metabolická acidóza;
• zníženie hladiny albumínu syntetizovaného pečeňou v krvi – hypoalbuminémia;
• hemolytická transfúzna reakcia;
• sepsa;
• syndróm odmietnutia pri transplantácii pečene.

U detí môžu medzi takéto faktory patriť: vrodená hepatitída B; vrodená fibróza pečene; Caroliho syndróm alebo choroba (vrodené zväčšenie lúmenu intrahepatálnych žlčovodov); metabolické ochorenia; neúčinná erytropoéza a hyperplasticita kostnej drene (napríklad pri myelodysplastickom syndróme).

Patogenézy

Vývoj hyperbilirubinémie je založený na poruche metabolizmu bilirubínu a patogenéza tohto klinického stavu je spôsobená buď neschopnosťou správne transformovať produkt rozpadu červených krviniek, alebo problémami s jeho odstraňovaním z tela (v dôsledku obštrukcie žlčovodov alebo poškodenia pečeňových buniek), alebo zrýchlenou deštrukciou červených krviniek (zvýšená hemolýza).

Celkový bilirubín v krvi je reprezentovaný nepriamym (voľným, neviazaným alebo nekonjugovaným) a priamym (viazaným alebo konjugovaným) bilirubínom. A v závislosti od toho, ktorý z nich je v krvi abnormálne vysoký, existujú rôzne typy tohto klinického stavu:

• nepriama hyperbilirubinémia alebo nekonjugovaná hyperbilirubinémia (s obsahom voľného bilirubínu viac ako 85 %);
• priama hyperbilirubinémia alebo konjugovaná hyperbilirubinémia.

Čo je to konjugácia bilirubínu? Dospelý človek produkuje v priemere 4 mg bilirubínu na kilogram telesnej hmotnosti. V pečeňových bunkách dochádza pôsobením enzýmu UDP-glukuronyltransferázy (uridíndifosfátglukuronozyltransferázy alebo UDPGT) k väzbe alebo konjugácii (z latinského conjugatio - spojenie) vo fyziologických tekutinách nerozpustného, ale v tukoch rozpustného voľného alebo nepriameho bilirubínu s kyselinou glukurónovou (beta-D-glukurónovou). Tento proces je známy ako glukuronidácia alebo glukurónová konjugácia, ktorou nielenže prechádza bilirubín: spojením s touto kyselinou (ktorá tvorí rozpustné glukuronidy) sa z tela vylučujú škodlivé látky exogénneho a endogénneho pôvodu, ako aj metabolity liekov.

Bilirubín sa teda z voľného stavu mení na viazaný: konjugovaná forma bilirubínu - priamy bilirubín v krvi (bilirubín diglukuronid) je rozpustný vo vode a pre organizmus menej toxický. Pomocou proteínu MRP2 (mnohopočetná lieková rezistencia) sa transportuje cez plazmatické membrány hepatocytov a vstupuje do žlčových kapilár. Odtiaľ sa spolu so žlčou konjugovaný bilirubín vylučuje do tenkého čreva, kde sa nepatrná časť reabsorbuje a vracia späť do pečene a väčšina sa filtruje obličkami a vylučuje sa z tela močom. Časť nekonjugovaného bilirubínu so žlčou vstupuje do čreva, kde sa pôsobením enzýmov črevnej mikrobioty transformuje na sterkobilín (ktorý sa vylučuje stolicou) a urobilín, ktorý sa vylučuje močom.

Patogenéza nekonjugovanej hyperbilirubinémie pri Gilbertovom a Crigler-Najjarovom syndróme je spojená práve s porušením konjugácie bilirubínu v dôsledku nedostatku enzýmu UDFGT.

Pri hepatitíde, zápale pečene rôzneho pôvodu, intrahepatálnej a extrahepatálnej stáze žlče, zúžení spoločného žlčovodu alebo žlčovodov vznikajú problémy s odstraňovaním konjugovaného bilirubínu, čo vedie ku konjugovanej (priamej) hyperbilirubinémii. Okrem toho sa pri týchto patológiách aktivuje lyzozomálny enzým beta-glukuronidáza, čo vedie k dekonjugácii bilirubínových glukuronidov a zvýšeniu hladiny voľného bilirubínu v krvi.

Patofyziologický mechanizmus zvýšených hladín bilirubínu v krvi pri Dubin-Johnsonovom a Rotorovom syndróme sa tiež vysvetľuje znížením schopnosti tela vylučovať bilirubín a intermitentná alebo chronická hyperbilirubinémia u pacientov s týmito abnormalitami je konjugovaná. A všetky tieto syndrómy sú dedičné alebo vrodené hyperbilirubinémie.

Pri všetkých syndrómoch s geneticky podmieneným deficitom pečeňového enzýmu UDFGT a mutáciami v génoch transportných proteínov sa vyvíja chronická hyperbilirubinémia.

Nekonjugovaná nehemolytická hyperbilirubinémia pri týchto syndrómoch je definovaná ako funkčná hyperbilirubinémia alebo benígna hyperbilirubinémia. Zvýšenie hladiny bilirubínu v krvi je sprevádzané miernym zvýšením hladiny transamináz a alkalickej fosfatázy s chronickou alebo prechodnou žltačkou bez štrukturálnych zmien v pečeni a dysfunkcie, ako aj bez stázy žlče a zvýšeného rozpadu erytrocytov.

Hemolytická hyperbilirubinémia označuje nepriamu hyperbilirubinémiu so zvýšenou tvorbou bilirubínu počas zrýchleného alebo zvýšeného rozpadu erytrocytov (vrátane nedostatočnej syntézy vyššie uvedených erytrocytových enzýmov - G6PD a pyruvátkinázy). Rovnako ako v prípadoch hemolytickej anémie, pečeň sa jednoducho nedokáže vyrovnať s glukurónovou konjugáciou a transformáciou veľkého množstva bilirubínu, čo vedie k zvýšeniu hladiny nekonjugovaného bilirubínu.

Príznaky hyperbilirubinémia

Zvýšená hladina bilirubínu v krvi (viac ako 2 mg/dl alebo 34 μmol/liter) sa prejavuje žltačkou, ktorej prvými príznakmi sú ikterus (žltnutie) kože, slizníc a očného bielka (v dôsledku ukladania nekonjugovaného bilirubínu), ako aj tmavý moč, sfarbená stolica a svrbenie kože. Všetky podrobnosti v publikácii - Príznaky žltačky

Nekonjugovaná hyperbilirubinémia sa prejavuje ako suprahepatálna (hemolytická) žltačka, zatiaľ čo konjugovaná hyperbilirubinémia sa vyznačuje hepatálnou (parenchymatóznou) žltačkou s poruchou funkcie pečene a subhepatálnou (mechanickou) žltačkou s prítomnosťou tuku v stolici (steatorea), bolesťami brucha, nevoľnosťou, vracaním a úbytkom hmotnosti.

Stupeň hyperbilirubinémie je určený maximálnou hladinou celkového bilirubínu v krvnom sére:

• v prvej fáze je hladina celkového bilirubínu v rozmedzí 12-15 mg/dl;
• pri druhom stupni – 15 – 20 mg/dl;
• pri treťom stupni – 20 – 30 mg/dl;
• pri štvrtom stupni je hladina celkového bilirubínu v sére ˃ 30 mg/dl.

Klinický obraz žltačky so žltnutím očného bielka je najlepšie vyhodnotiť, keď je hladina bilirubínu v sére > 2,5 – 3 mg/dl.

Komplikácie a následky

Niektorí pacienti so žltačkou nepociťujú žiadne dlhodobé následky a úplne sa zotavia, u iných môže byť hyperbilirubinémia a výskyt žltačky prvým príznakom život ohrozujúceho stavu.

Typ komplikácie a závažnosť následkov sa líšia v závislosti od základnej príčiny zvýšených hladín bilirubínu v krvi, ktorá spôsobila žltačku.

Medzi možné komplikácie u dospelých patrí: anémia, chronická hepatitída, elektrolytová nerovnováha, krvácanie, dysfunkcia pečene a zlyhanie obličiek.

Medzi možné komplikácie hyperbilirubinémie počas tehotenstva odborníci zahŕňajú predčasný pôrod; nedostatok vitamínu K s rizikom silného krvácania počas pôrodu v dôsledku zníženej zrážanlivosti krvi; fetálnu tieseň; vniknutie mekónia do plodovej vody; problémy s dýchaním u novorodenca.

U novorodencov je najzávažnejšou komplikáciou zhoršená funkcia mozgu. Faktom je, že nekonjugovaný bilirubín je neurotoxický a keď jeho hladina v systémovom krvnom obehu výrazne stúpne (˃ 20 – 25 mg/dl), preniká hematoencefalickou bariérou do mozgu a usadzuje sa v jeho bazálnych a subkortikálnych jadrách, čo spôsobuje poškodenie centrálneho nervového systému. U novorodencov sa táto komplikácia nazýva jadrová žltačka a väčšina preživších má detskú mozgovú obrnu, ako aj poruchu sluchu a zraku.

Diagnostika hyperbilirubinémia

Diagnóza hyperbilirubinémie zahŕňa anamnézu (vrátane rodinnej anamnézy) a fyzikálne vyšetrenie, ako aj laboratórne testy: krvné testy (všeobecné, hladiny hemoglobínu a albumínu, celkový bilirubín v krvi); krvné testy na pečeňové testy (stanovenie aktivity hlavných pečeňových enzýmov), alkalickú fosfatázu, UDP-glukuronyltransferázu (UDP-glukuronyltransferázu), antigény vírusu hepatitídy, alfa-1 antitrypsín, Coombsov antiglobulínový test.

Používa sa inštrumentálna diagnostika: röntgen pečene a žlčovodov, cholescintigrafia, ultrazvuková cholecystografia, rádioizotopová hepatobiliárna scintigrafia, ultrazvuk (CT alebo MRI) brušnej dutiny.

Odlišná diagnóza

Diferenciálna diagnostika hyperbilirubinémie by mala zahŕňať vrodené a získané poruchy metabolizmu bilirubínu, jej intrahepatálne a extrahepatálne príčiny, hemoglobinúriu a iné hemoglobinopatie, žltačku vyvolanú liekmi atď.

Viac informácií nájdete v časti – Diagnostika žltačky

Liečba hyperbilirubinémia

U dospelých samotná hyperbilirubinémia nevyžaduje liečbu a jej prejav vo forme žltačky sa lieči. A liečba žltačky do značnej miery závisí od základnej príčiny.

Pri vírusovej hepatitíde sa používajú antivírusové a imunomodulačné lieky (Pegintron, Ribavirín atď.), Ademetionín alebo Heptral; pri infiltrácii tukových pečení -Hepa-Merz; pri parazitárnej invázii pečene - antihelmintiká ( Mebendazol atď.); pri biliárnej cirhóze pečene - Hepalex, Essentiale Forte N, Silymarín atď.

V prípade stagnácie žlče sa cholestáza lieči predpisovaním choleretických liekov.

Fenobarbital sa môže použiť na zníženie hladiny nepriameho bilirubínu v krvi detí (dvakrát denne počas týždňa, 1,5 – 2,0 mg/kg). Okrem svojho hlavného účinku (antikonvulzívny, sedatívny a hypnotický) môže tento liek stimulovať mikrozomálny enzýmový systém pečene, indukovať pečeňové enzýmy a urýchliť glukurónovú konjugáciu bilirubínu.

Taktiež pri novorodeneckej žltačke nie dlhšej ako päť dní (s celkovou dennou dávkou 10 mg/kg) sa môže použiť Zixorin, hepatoprotektívna látka, ktorá aktivuje glukurónovú konjugáciu v pečeni. Medzi jeho vedľajšie účinky patrí nevoľnosť.

V závažných prípadoch sa imunoglobulín podáva intravenózne, vykonáva sa plazmaferéza a/alebo výmenná transfúzia krvi.

Fototerapia hyperbilirubinémie je fyzioterapeutická liečba novorodeneckej žltačky s využitím modrého svetla s vlnovou dĺžkou 450–470 nm. Pri ožiarení kože nekonjugovaný bilirubín v podkožnej vrstve absorbuje svetelné vlny, čo vedie k jeho fotooxidácii za vzniku vo vode rozpustného izoméru, ktorý vstupuje do krvného obehu a vylučuje sa žlčou a močom.

V prípade anémie spôsobenej hemolýzou červených krviniek môže byť potrebná transfúzia krvi. A chirurgický zákrok môže byť potrebný na odstránenie kameňov v žlčovodoch, na ich rozšírenie, na odstránenie cysty spoločného žlčovodu alebo pankreasu, ako aj nádorov, ktoré bránia odtoku žlče.

Odporúčaná diéta aj pre vysoký bilirubín

Prevencia

Je možné zabrániť hyperbilirubinémii a žltačke u dospelých? Očkovanie môže pomôcť predchádzať hepatitíde A a B. Aby sa zabránilo tvorbe žlčových kameňov v žlčníku, je potrebné normalizovať hladinu cholesterolu v krvi a zhodiť nadbytočné kilogramy, vyhýbať sa mastným a vyprážaným jedlám a viac cvičiť. Ak nezneužívate alkohol, nebude vám hroziť alkoholická hepatitída ani alkoholické ochorenie pečene.

Okrem toho by sa lieky mali užívať na predpis lekára a len podľa pokynov, aby sa predišlo možnému poškodeniu pečene.

Dodržiavaním hygienických pravidiel je ľahšie vyhnúť sa parazitárnej invázii, ktorá postihuje pečeň.

A aby sa zabránilo hyperbilirubinémii a žltačke u novorodencov s negatívnym Rh faktorom, matka v určitých časoch podstupuje Rh izoimunizáciu so zavedením anti-Rhesus imunoglobulínu.

Predpoveď

Prognóza pacientov s hyperbilirubinémiou a žltačkou závisí od základnej príčiny zvýšenej hladiny bilirubínu v krvi: ak sa príčina dá odstrániť, je priaznivá. Závažnosť stavu, rozvoj komplikácií a prítomnosť iných ochorení však môžu zohrávať rozhodujúcu úlohu pri určovaní individuálnej prognózy.

Prognóza syndrómu dojčenia (Lucy-Driscollov syndróm) je priaznivá, pretože žltačka sama odznie, keď dieťa dosiahne vek 2,5 – 3 mesiacov.

Pri fyziologickej žltačke u novorodencov sa bábätká tiež zotavujú, hoci približne 10 % dojčiat má pretrvávajúce vysoké hladiny bilirubínu, čo môže viesť k vážnym komplikáciám.