Inzulinóm

Inzulinóm je najčastejším endokrinným nádorom pankreasu. Predstavuje 70 – 75 % hormonálne aktívnych nádorov tohto orgánu. Inzulinóm môže byť solitárny a mnohopočetný, v 1 – 5 % prípadov je nádor súčasťou mnohopočetnej endokrinnej adenomatózy. Môže sa vyskytnúť v akomkoľvek veku, ale najčastejšie u ľudí vo veku 40 – 60 rokov, s rovnakou frekvenciou u mužov a žien. Prevládajú benígne nádory (približne 90 % prípadov). Inzulinóm sa môže nachádzať v ktorejkoľvek časti pankreasu. U približne 1 % pacientov sa nachádza extrapankreaticky – v omente, stene žalúdka, dvanástnika, hilu sleziny a ďalších oblastiach. Veľkosti nádorov sa pohybujú od niekoľkých milimetrov do 15 cm v priemere, najčastejšie dosahujú 1 – 2 cm.

Prevažnú časť buniek v nádore tvoria B bunky, ale existujú aj A bunky, bunky bez sekrečných granúl, podobné bunkám vylučovacích kanálikov. Malígny inzulinóm môže metastázovať do rôznych orgánov, ale najčastejšie do pečene.

Hlavnými patogenetickými faktormi inzulinómu sú nekontrolovaná produkcia a sekrécia inzulínu bez ohľadu na hladinu glukózy v krvi (so zvýšenou produkciou inzulínu nádorovými bunkami sa znižuje ich schopnosť ukladať propeptidy a peptidy).Hypoglykémia vyplývajúca z hyperinzulinizmu spôsobuje väčšinu klinických symptómov.

Spolu s inzulínom môžu bunky inzulinómu produkovať vo zvýšenom množstve aj iné peptidy - glukagón, PP.

Inzulínóm je nádor beta buniek Langerhansových ostrovčekov, ktorý vylučuje nadmerné množstvo inzulínu, čo sa prejavuje hypoglykemickým symptómovým komplexom. V literatúre možno nájsť pre toto ochorenie nasledujúce názvy: inzulínóm, hypoglykemické ochorenie, organická hypoglykémia, Harrisov syndróm, organický hyperinzulinizmus, inzulín-vylučujúci apudóm. V súčasnosti sa všeobecne akceptuje termín inzulinóm.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiológia

Nádor vylučujúci inzulín je opísaný vo všetkých vekových skupinách - od novorodencov až po seniorov, ale najčastejšie postihuje tých najzdatnejších - od 30 do 55 rokov. Z celkového počtu pacientov tvoria deti približne 5 %.

Príčiny inzulinómy

Krátko po tom, čo Banting a West v roku 1921 objavili inzulín, sa stali známymi príznaky jeho predávkovania pri klinickom použití komerčných prípravkov u pacientov s diabetes mellitus. To umožnilo Harrisovi sformulovať koncept spontánnej hypoglykémie spôsobenej zvýšenou sekréciou tohto hormónu. Početné pokusy o identifikáciu a liečbu inzulínom sa uskutočnili v roku 1929, keď sa Grahamovi prvýkrát podarilo úspešne odstrániť nádor vylučujúci inzulín. Odvtedy sa v svetovej literatúre objavili správy o približne 2 000 pacientoch s funkčnými beta-bunkovými neoplazmami.

Niet pochýb o tom, že príznaky inzulinómu súvisia s jeho hormonálnou aktivitou. Hyperinzulinizmus je hlavným patogenetickým mechanizmom, od ktorého závisí celý symptómový komplex ochorenia. Neustála sekrécia inzulínu, ktorá nedodržiava fyziologické mechanizmy regulujúce homeostázu vo vzťahu ku glukóze, vedie k rozvoju hypoglykémie, pričom hladina glukózy v krvi je nevyhnutná pre normálne fungovanie všetkých orgánov a tkanív, najmä mozgu, ktorého kôra ju využíva intenzívnejšie ako všetky ostatné orgány. Približne 20 % všetkej glukózy vstupujúcej do tela sa vynakladá na funkciu mozgu. Zvláštna citlivosť mozgu na hypoglykémiu sa vysvetľuje tým, že na rozdiel od takmer všetkých tkanív tela nemá mozog sacharidové rezervy a nie je schopný využívať cirkulujúce voľné mastné kyseliny ako zdroj energie. Keď glukóza prestane vstupovať do mozgovej kôry na 5-7 minút, v jej bunkách dochádza k nezvratným zmenám a najdiferencovanejšie prvky kôry odumierajú.

Keď hladina glukózy klesne na úroveň hypoglykémie, aktivujú sa mechanizmy zamerané na glykogenolýzu, glukoneogenézu, mobilizáciu voľných mastných kyselín a ketogenézu. Tieto mechanizmy zahŕňajú hlavne 4 hormóny - norepinefrín, glukagón, kortizol a rastový hormón. Zdá sa, že klinické prejavy spôsobuje iba prvý z nich. Ak sa reakcia na hypoglykémiu s uvoľnením norepinefrínu objaví rýchlo, pacient pociťuje slabosť, tremor, tachykardiu, potenie, úzkosť a pocit hladu; medzi príznaky z centrálneho nervového systému patria závraty, bolesti hlavy, dvojité videnie, poruchy správania a strata vedomia. Pri postupnom vývoji hypoglykémie prevládajú zmeny spojené s centrálnym nervovým systémom a reaktívna (na norepinefrín) fáza môže chýbať.

Príznaky inzulinómy

Príznaky inzulinómu zvyčajne zahŕňajú obe skupiny príznakov v rôznej miere, ale prítomnosť neuropsychiatrických porúch a nízka informovanosť lekárov o tomto ochorení často vedú k tomu, že v dôsledku diagnostických chýb sú pacienti s inzulinómom dlhodobo a neúspešne liečení pod rôznymi diagnózami. Chybné diagnózy sa stanovujú u % pacientov s inzulinómom.

Príznaky inzulinómu sa zvyčajne posudzujú s dôrazom na prejavy hypoglykemických záchvatov, hoci v interiktálnom období sa vyskytujú príznaky odrážajúce škodlivý účinok chronickej hypoglykémie na centrálny nervový systém. Tieto lézie pozostávajú z insuficiencie VII a XII párov hlavových nervov centrálneho typu; asymetrie šľachových a periostálnych reflexov. Niekedy možno zistiť patologické reflexy Babinského, Rossolima, Marinescu-Radoviča. U niektorých pacientov sa pozorujú príznaky pyramídovej insuficiencie bez patologických reflexov. Zhoršenie vyššej nervovej aktivity v interiktálnom období sa prejavuje znížením pamäti a duševnej výkonnosti, stratou odborných zručností, čo často núti pacientov vykonávať menej kvalifikovanú prácu.

Chybné diagnózy u pacientov s inzulinómom

Diagnóza	%
Epilepsia	34
Nádor na mozgu	15
Porucha mozgového obehu	15
Vegetatívno-vaskulárna dystónia	11
Diencefalický syndróm	9
Psychóza	5
Zvyškové účinky neuroinfekcie	3
Neurasténia	3
Intoxikácia	2
Otrava a iné	3

Obdobie akútnej hypoglykémie je výsledkom zlyhania protiinzulárnych faktorov a adaptačných vlastností centrálneho nervového systému. Najčastejšie sa záchvat vyvíja v skorých ranných hodinách, čo je spojené s dlhou (nočnou) prestávkou v príjme potravy. Pacienti sa zvyčajne nedokážu „prebudiť“. Nejde už o spánok, ale o poruchu vedomia rôznej hĺbky, ktorá ho nahrádza. Dlho zostávajú dezorientovaní, robia zbytočné opakujúce sa pohyby a na jednoduché otázky odpovedajú jednoslabičnými slovami. Epileptiformné záchvaty pozorované u týchto pacientov sa od skutočných líšia dlhším trvaním, choreoformnými kŕčovými zášklbami, hyperkinézou a bohatými neurovegetatívnymi príznakmi. Napriek dlhému priebehu ochorenia sa u pacientov neprejavujú charakterologické zmeny osobnosti opísané u epileptikov.

Hypoglykemické stavy sa u pacientov s inzulinómom často prejavujú záchvatmi psychomotorickej agitácie: niektorí sa ponáhľajú, niečo kričia, niekomu vyhrážajú; iní spievajú, tancujú, odpovedajú na otázky bezvýznamne, pôsobia dojmom opitosti. Niekedy sa hypoglykémia pri inzulinóme môže prejaviť snovým stavom: pacienti odchádzajú alebo idú nešpecifikovaným smerom a potom nevedia vysvetliť, ako sa tam dostali. Niektorí sa dopúšťajú antisociálnych činov - vykonávajú potrebu pri prvej potrebe, vstupujú do rôznych nemotivovaných konfliktov, môžu platiť akýmikoľvek predmetmi namiesto peňazí. Progresia záchvatu najčastejšie končí hlbokou poruchou vedomia, z ktorej sa pacienti preberajú intravenóznou infúziou roztoku glukózy. Ak sa neposkytne pomoc, hypoglykemický záchvat môže trvať niekoľko hodín až niekoľko dní. Pacienti nevedia opísať povahu záchvatu, pretože si nepamätajú, čo sa stalo - retrográdna amnézia.

Hypoglykémia spôsobená inzulinómom sa vyskytuje nalačno. Príznaky sú nenápadné a môžu pripomínať rôzne psychiatrické a neurologické poruchy. Medzi poruchy CNS patrí bolesť hlavy, zmätenosť, halucinácie, svalová slabosť, paralýza, ataxia, zmeny osobnosti a s progresiou možno aj strata vedomia, záchvaty a kóma. Autonómne príznaky ( závraty, slabosť, tremor, palpitácie, potenie, hlad, zvýšená chuť do jedla, nervozita) často chýbajú.

Viac informácií nájdete v článku: Príznaky inzulinómu

Diagnostika inzulinómy

V diagnostike inzulinómu sa používajú funkčné testy. Široko používaným testom je 24-hodinový test nalačno s nízkokalorickou diétou (s obmedzeným príjmom sacharidov a tukov) počas 72 hodín. Pacienti s inzulinómom síce vyvíjajú príznaky hypoglykémie, ale aj pri ich neprítomnosti je koncentrácia glukózy v krvi počas dňa pod 2,77 mmol/l. Bunky inzulinómu autonómne produkujú inzulín bez ohľadu na hladinu glukózy v krvi a pomer inzulín/glukóza je vysoký (v dôsledku poklesu glukózy a zvýšenia hladiny inzulínu), čo je patognomické. Diagnostická presnosť testu nalačno je takmer 100 %.

Používa sa aj inzulín-supresívny test. Hypoglykemický stav sa vyvolá podaním exogénneho inzulínu. Normálne pokles koncentrácie glukózy v krvi spôsobený exogénnym inzulínom vedie k potlačeniu uvoľňovania endogénneho inzulínu a C-peptidu. Bunky inzulinómu pokračujú v produkcii hormónu. Vysoké hladiny C-peptidu, neúmerné nízkej koncentrácii glukózy, naznačujú prítomnosť inzulinómu. Diagnostická hodnota testu je rovnako vysoká ako pri testoch nalačno. Nevýhodou týchto testov je, že u pacientov s inzulinómom nie je možné vyhnúť sa vzniku hypoglykémie a neuroglukopénie, čo si vyžaduje hospitalizáciu.

Inzulínový provokačný test je zameraný na uvoľnenie endogénneho inzulínu intravenóznym podaním glukózy (0,5 g/kg) alebo glukagónu (1 mg) alebo hypoglykemických derivátov sulfonylmočoviny (napr. tolbutamid v dávke 1 g). Zvýšenie sérového inzulínu u pacientov s inzulinómom je však významne vyššie ako u zdravých jedincov iba v 60 – 80 % prípadov. Frekvencia pozitívneho testu stimulácie uvoľňovania inzulínu sa významne zvyšuje pri súčasnom podaní glukózy a vápnika (5 mg/kg). Bunky inzulinómu sú citlivejšie na stimuláciu vápnikom ako normálne B bunky. Okrem toho tento test kompenzuje rozvoj hypoglykémie infúziou glukózy.

Spolu so stanovením hladiny glukózy v sére nalačno, inzulínu a C-peptidu môže rádioimunitné testovanie proinzulínu pomôcť pri diagnostike inzulinómu. Hyperproinzulinémia je však možná nielen u pacientov s organickým hyperinzulinizmom, ale aj u pacientov s urémiou, cirhózou pečene, tyreotoxikózou a u jedincov, ktorí užívali inzulín alebo hypoglykemické lieky, napríklad na samovražedné účely.

Viac informácií nájdete v článku: Diagnóza inzulinómu

[ 7 ], [ 8 ]

Odlišná diagnóza

Odlíšiť spontánnu hypoglykémiu od extrapankreatických ochorení bez hyperinzulinizmu: od hypofyzárnej a/alebo nadobličkovej insuficiencie, závažného poškodenia pečene (nedostatočná produkcia glukózy), extrapankreatických malígnych nádorov, ako je veľký fibrosarkóm (zvýšená spotreba glukózy), galaktozémia a ochorenia ukladania glykogénu (nedostatok enzýmov), od ochorení CNS (nedostatočná spotreba sacharidov). Diagnózu napomáhajú klinické a laboratórne údaje špecifické pre každú z vyššie uvedených skupín ochorení. Na ich odlíšenie od inzulinómu sa merajú hladiny imunoreaktívneho inzulínu a C-peptidu nalačno spolu s hladinami glukózy a testom s glukózou avápnikom. Hyperinzulinémia a pozitívny test s inzulínom budú naznačovať inzulinóm. Testy nalačno a hypokalorická diéta sú v niektorých prípadoch kontraindikované (napríklad pri primárnom alebo sekundárnom hypokorticizme).

Je potrebné vykonať diferenciálnu diagnostiku medzi organickou hypoglykémiou a toxickou (alkoholickou, ako aj liekmi vyvolanou, spôsobenou podaním inzulínu alebo hypoglykemických derivátov sulfonylmočoviny). Alkoholická hypoglykémia sa vyskytuje bez hyperinzulinémie. Podanie exogénneho inzulínu alebo hypoglykemických liekov vedie k zvýšenému obsahu imunoreaktívneho inzulínu v krvi s normálnou alebo zníženou hladinou C-peptidu, pretože oba peptidy sa tvoria v ekvimolárnych množstvách z proinzulínu a vstupujú do krvného obehu.

Pri reaktívnych (postprandiálnych) formách hyperinzulinizmu – zvýšený tonus nervu vagus, prediabetes mellitus, syndróm neskorého vyprázdňovania – je hladina glukózy v krvi nalačno normálna.

U novorodencov a malých detí sa občas vyskytuje hyperplázia ostrovčekových buniek, nesidioblastóza, ktorá môže byť príčinou organickej hypoglykémie (nesidioblasty sú epitelové bunky malých pankreatických vývodov, ktoré sa diferencujú na bunky kompetentné pre inzulín). U malých detí je nesidioblastóza na základe klinických a laboratórnych údajov nerozoznateľná od inzulinómu.

Liečba inzulinómy

Vo všeobecnosti účinnosť chirurgickej liečby inzulinómu dosahuje 90 %. Operačná úmrtnosť je 5 – 10 %. Malé solitárne povrchové inzulinómy pankreasu sa zvyčajne chirurgicky enukleujú. Ak je adenóm solitárny, ale veľký a lokalizovaný hlboko v tkanive tela alebo chvosta žľazy, ak sa zistia viaceré útvary tela alebo chvosta (alebo oboch), ak sa inzulinóm nezistil (atypická okolnosť), vykoná sa distálna, subtotálna pankreatektómia. V menej ako 1 % prípadov sa pozoruje ektopická lokalizácia inzulinómu, lokalizovaná v peripankreatickej zóne dvanástnikovej steny alebo v periduodenálnej oblasti; v tomto prípade je detekcia nádoru možná len pri dôkladnom vyhľadávaní počas operácie. V prípade proximálnej lokalizácie malígnych operabilných inzulinómov je indikovaná pankreatoduodenektómia (Whippleova operácia). Totálna pankreatektómia sa vykonáva, keď je subtotálna pankreatektómia neúčinná.

Ak hypoglykémia pretrváva, možno použiť diazoxid, pričom počiatočná dávka je 1,5 mg/kg perorálne dvakrát denne spolu s natriuretikom. Dávku možno zvýšiť na 4 mg/kg. Somatostatínový analóg oktreotid (100 – 500 mcg subkutánne 2 – 3-krát denne) nie je vždy účinný a mal by sa zvážiť u pacientov s pretrvávajúcou hypoglykémiou refraktérnou na diazoxid. Pacientom, ktorí reagujú na oktreotid, sa môže liek podať intramuskulárne v dávke 20 – 30 mg jedenkrát denne. Pacientom užívajúcim oktreotid sa majú podávať aj pankreatické enzýmy, pretože oktreotid inhibuje sekréciu pankreatických enzýmov. Medzi ďalšie lieky, ktoré majú malý a variabilný účinok na sekréciu inzulínu, patria verapamil, diltiazem a fenytoín.

Ak príznaky inzulinómu pretrvávajú, možno použiť chemoterapiu, ale jej účinnosť je obmedzená. Streptozotocín je účinný v 30 % prípadov a v kombinácii s 5-fluóruracilom dosahuje účinnosť 60 % s trvaním až 2 roky. Medzi ďalšie lieky patrí doxorubicín, chlorozotocín a interferón.

Viac informácií nájdete v článku: Liečba inzulinómu