Chronická hepatitída

Chronická hepatitída je polyetiologický difúzny zápalový proces v pečeni, ktorý trvá viac ako 6 mesiacov (Odporúčania Európskeho (Rím, 1988) a Svetového (Los Angeles, 1994) kongresu gastroenterológov). Na rozdiel od cirhózy pečene chronická hepatitída nenarúša architektúru pečene.

Hlavnými príčinami sú vírusová hepatitída B alebo C, autoimunitné procesy (autoimunitná hepatitída) a lieky. Mnohí pacienti nemajú v anamnéze akútnu hepatitídu a prvým príznakom chronickej hepatitídy je asymptomatické zvýšenie hladín aminotransferáz. U niektorých pacientov je prvým prejavom ochorenia cirhóza pečene alebo jej komplikácie (napr. portálna hypertenzia). Na potvrdenie diagnózy, klasifikáciu a určenie závažnosti procesu je potrebná biopsia pečene.

Terapia je zameraná na liečbu komplikácií a základnej príčiny (napr. glukokortikoidy pri autoimunitnej hepatitíde, antivírusová liečba pri vírusovej hepatitíde). Transplantácia pečene je zvyčajne indikovaná v konečnom štádiu ochorenia.

Chronická hepatitída je rozšírené ochorenie. Podľa A. F. Blugera a N. Novitského (1984) je prevalencia chronickej hepatitídy 50 – 60 pacientov na 100 000 obyvateľov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Čo spôsobuje chronickú hepatitídu?

Chronická hepatitída sa vo všeobecnosti definuje ako ochorenie trvajúce dlhšie ako 6 mesiacov, hoci tento časový rámec je ľubovoľný. Vírus hepatitídy B (HBV) a vírus hepatitídy C (HCV) sú najčastejšími príčinami chronickej hepatitídy; 5 – 10 % infekcií HBV (s koinfekciou hepatitídy D alebo bez nej) a približne 75 % infekcií HCV sa stáva chronickými. Vírusy hepatitídy A a E nespôsobujú chronickú hepatitídu. Hoci mechanizmus vzniku chronickej formy nie je úplne objasnený, poškodenie pečene je primárne určené imunitnou odpoveďou tela na infekciu.

Mnohé prípady sú idiopatické. Vysoké percento prípadov idiopatickej chronickej hepatitídy má výrazné znaky imunitného poškodenia hepatocytov (autoimunitná hepatitída), vrátane prítomnosti sérologických imunitných markerov; asociácie s haplotypmi histokompatibilného antigénu charakteristickými pre autoimunitné ochorenia (napr. HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); prevahy T lymfocytov a plazmatických buniek v histologických preparátoch pečeňových lézií; zhoršenej bunkovej imunity a imunoregulačnej funkcie v štúdiách in vitro; asociácie s inými autoimunitnými ochoreniami (napr. reumatoidná artritída, autoimunitná hemolytická anémia, proliferatívna glomerulonefritída) a pozitívnej odpovede na glukokortikoidnú alebo imunosupresívnu liečbu. Chronická hepatitída má niekedy prejavy autoimunitnej hepatitídy aj iného chronického ochorenia pečene (napr. primárna biliárna cirhóza, chronická vírusová hepatitída). Tieto stavy sa nazývajú syndrómy prekrývania.

Mnohé lieky vrátane izoniazidu, metyldopy, nitrofuránov a niekedy aj paracetamolu môžu spôsobiť chronickú hepatitídu. Mechanizmus hepatitídy závisí od lieku a môže zahŕňať zmenenú imunitnú odpoveď, tvorbu cytotoxických medziproduktov alebo geneticky podmienené metabolické poruchy.

Medzi ďalšie príčiny chronickej hepatitídy patrí alkoholická hepatitída a nealkoholická steatohepatitída. Menej často je chronická hepatitída spôsobená nedostatkom alfa _1- antitrypsínu alebo Wilsonovou chorobou.

Predtým sa chronická hepatitída klasifikovala na základe histologických znakov a zahŕňala chronickú perzistujúcu hepatitídu, chronickú lobulárnu hepatitídu a chronickú aktívnu hepatitídu. Druhá klasifikácia zohľadňuje etiológiu, intenzitu zápalu a nekrózy (závažnosť) a stupeň fibrózy (štádium), určené histologickým vyšetrením. Zápal a nekróza sú potenciálne reverzibilné; fibróza je zvyčajne ireverzibilná.

Príčiny chronickej hepatitídy

Príznaky chronickej hepatitídy

Klinické prejavy sú variabilné. V približne tretine prípadov sa vyvíjajú po akútnej hepatitíde, ale najčastejšie postupne. Mnoho pacientov je asymptomatických, najmä pri chronickej infekcii HCV. Často sa objavujú príznaky ako malátnosť, anorexia a únava, niekedy s nízkou horúčkou a neurčitým diskomfortom v hornej časti brucha. Žltačka zvyčajne chýba. Často, najmä pri infekcii HCV, sú prvými klinickými prejavmi príznaky chronického ochorenia pečene (napr. splenomegália, cievne pavúky alebo hviezdice, palmárny erytém, bolesť na pravej strane ). U niektorých pacientov s chronickou hepatitídou sa môže vyvinúť cholestáza. Pri autoimunitnom procese, najmä u mladých žien, sa prejavy ochorenia môžu prejaviť prakticky v akomkoľvek telesnom systéme a zahŕňajú také znaky, ako je akné, amenorea, artralgia, ulcerózna kolitída, pľúcna fibróza, tyreoiditída, nefritída a hemolytická anémia.

Chronická infekcia HCV je niekedy spojená s lichen planus (Wilsonov lišaj), mukokutánnou vaskulitídou, glomerulonefritídou, porfyriou cutanea tarda a pravdepodobne aj s non-Hodgkinovým B-bunkovým lymfómom. Približne u 1 % pacientov sa vyvinie kryoglobulinémia s únavou, myalgiami, artralgiami, neuropatiou, glomerulonefritídou a vyrážkami (urtikária, purpura alebo leukocytoklastická vaskulitída); asymptomatická kryoglobulinémia je častejšia.

Diagnóza chronickej hepatitídy

Diagnóza by sa mala zvážiť u pacientov s podobnými príznakmi, náhodnými nálezmi zvýšených aminotransferáz a anamnézou akútnej hepatitídy. Testy pečeňových funkcií (ak neboli predtým vykonané) by mali zahŕňať sérové ALT a AST, alkalickú fosfatázu a bilirubín. Zvýšené aminotransferázy sú najcharakteristickejším laboratórnym nálezom. Hoci sa hladiny enzýmov môžu líšiť, zvyčajne sú 100 – 500 IU/l. ALT je zvyčajne vyššia ako AST. Hladiny aminotransferáz môžu byť pri chronickej hepatitíde normálne, ak je ochorenie stabilné, najmä pri infekcii HCV.

Alkalická fosfatáza je zvyčajne normálna alebo mierne zvýšená, ale občas môže byť výrazne zvýšená. Bilirubín je zvyčajne normálny v miernych prípadoch a bez progresie ochorenia. Zmeny v týchto laboratórnych testoch však nie sú špecifické a môžu byť spôsobené inými ochoreniami, ako je alkoholické ochorenie pečene, recidivujúca akútna vírusová hepatitída a primárna biliárna cirhóza.

Ak výsledky laboratórnych testov potvrdia klinické prejavy hepatitídy, vykonajú sa sérologické testy na vírusy, aby sa vylúčila HBV a HCV. Ak tieto testy nepotvrdia vírusovú etiológiu, je potrebné ďalšie testovanie. Počiatočné testy zahŕňajú stanovenie autoprotilátok, imunoglobulínov a hladín alfa1-antitrypsínu. Deti a dospievajúci sú vyšetrení na Wilsonovu chorobu so stanovením hladín ceruloplazmínu. Zvýšené sérové imunoglobulíny naznačujú chronickú autoimunitnú hepatitídu, ale nie sú definitívne. Autoimunitná hepatitída sa zvyčajne diagnostikuje prítomnosťou antinukleárnych protilátok (ANA) v titroch vyšších ako 1:80 (u dospelých) alebo 1:20 (u detí), protilátok proti hladkému svalstvu alebo protilátok proti pečeňovým a obličkovým mikrozómom typu 1 (anti-LKMI).

Na rozdiel od akútnej hepatitídy je biopsia pečene nevyhnutná pri podozrení na chronickú hepatitídu. Niektoré prípady chronickej hepatitídy sa môžu prejavovať len miernou hepatocelulárnou nekrózou a infiltráciou zápalových buniek, zvyčajne v oblasti portálnych venúl, s normálnou acinárnou architektúrou a malou alebo žiadnou fibrózou. Takéto prípady sú zriedkavo klinicky evidentné a zvyčajne neprechádzajú do cirhózy. V závažnejších prípadoch biopsia zvyčajne odhalí periportálnu nekrózu s infiltráciou mononukleárnych buniek, sprevádzanú periportálnou fibrózou a proliferáciou žlčovodov rôznej závažnosti. Acinárna architektúra môže byť deformovaná oblasťami poranenia a fibrózy a niekedy je zjavná cirhóza spojená s príznakmi prebiehajúcej hepatitídy. Biopsia sa vykonáva aj na posúdenie závažnosti a štádia ochorenia.

Vo väčšine prípadov nie je možné biopsiou identifikovať špecifickú príčinu chronickej hepatitídy, hoci prípady spôsobené infekciou HBV možno rozlíšiť prítomnosťou hepatocytov typu matného skla a špecifickým farbením zložiek HBV. Autoimunitná hepatitída má zvyčajne výraznejšiu infiltráciu lymfocytov a plazmatických buniek. Pacienti s histologickým, ale nie sérologickým dôkazom chronickej autoimunitnej hepatitídy by mali byť vyšetrení na jej rôzne varianty; mnohé z nich môžu zodpovedať prekrývajúcim sa syndrómom.

Na posúdenie závažnosti procesu by sa mal merať sérový albumín a PT; nízky albumín a predĺžené PT sú charakteristické pre zlyhanie pečene. Ak sa pri chronickej hepatitíde, najmä pri chronickej hepatitíde C, objavia príznaky alebo prejavy kryoglobulinémie, mali by sa merať hladiny kryoglobulínu a reumatoidného faktora; vysoké hladiny reumatoidného faktora a nízke hladiny komplementu tiež naznačujú kryoglobulinémiu.

Pacienti s chronickou hepatitídou B by mali absolvovať každoročné ultrazvukové vyšetrenie a testovanie sérového alfa-fetoproteínu, aby sa vylúčil hepatocelulárny karcinóm, hoci nákladová efektívnosť tohto prístupu je kontroverzná. Pacienti s chronickou hepatitídou C by mali byť vyšetrení na HCC iba v prípade vzniku cirhózy.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Liečba chronickej hepatitídy

Cieľom liečby je liečiť komplikácie (napr. ascites, encefalopatia) a základnú príčinu. Lieky, ktoré môžu spôsobovať hepatitídu, by sa mali vysadiť. Základné ochorenia, ako je Wilsonova choroba, by sa mali liečiť. Pri chronickej vírusovej hepatitíde B môže byť užitočná kontaktná profylaxia; glukokortikoidom a imunosupresívnym liekom by sa malo vyhnúť, pretože zvyšujú replikáciu vírusu. Kontaktná profylaxia nie je potrebná pri infekcii HCV.

Liečba autoimunitnej hepatitídy

Glukokortikoidy, s azatioprínom alebo bez neho, predlžujú prežitie u pacientov s autoimunitnou hepatitídou. Prednizolón sa zvyčajne podáva v dávke 30 – 40 mg perorálne jedenkrát denne, potom sa dávka znižuje na najnižšiu dávku, ktorá udržiava aminotransferázy na normálnych alebo takmer normálnych úrovniach. Niektorí výskumníci podávajú azatioprín súbežne v dávke 1 – 1,5 mg/kg perorálne jedenkrát denne; iní pridávajú azatioprín iba vtedy, ak nízka dávka prednizolónu neudrží supresiu. Väčšina pacientov potrebuje dlhodobú liečbu nízkymi dávkami. Transplantácia pečene je indikovaná iba v konečných štádiách ochorenia.

Liečba chronickej hepatitídy B

Liečba je indikovaná u HBeAg-pozitívnych pacientov so zvýšenými hladinami aminotransferáz. Terapia je zameraná na elimináciu HBV DNA a konverziu pacienta z HBeAg na anti-HBe; strata sérového HBsAg sa vyskytuje u približne 10 % pacientov. Na liečbu sa používa interferón (IFN, zvyčajne IFN-a 2b) alebo lamivudín.

Interferón sa podáva subkutánne v dávke 5 miliónov IU denne alebo 10 miliónov IU subkutánne trikrát týždenne počas 4 mesiacov. U približne 40 % pacientov tento režim eliminuje HBV DNA a indukuje sérokonverziu na anti-HBe; pozitívny účinok sa zvyčajne prejaví prechodným zvýšením hladín aminotransferáz. Interferón sa podáva injekčne a je často zle tolerovaný. Prvé 1-2 dávky spôsobujú syndróm podobný chrípke. Neskôr môže interferón spôsobiť únavu, malátnosť, depresiu, potlačenie kostnej drene a zriedkavo bakteriálne infekcie alebo autoimunitné poruchy. U pacientov s pokročilou cirhózou môže interferón urýchliť rozvoj zlyhania pečene, takže cirhóza je kontraindikáciou pre jeho použitie. Medzi ďalšie kontraindikácie patrí zlyhanie obličiek, imunosupresia, transplantácia orgánov, cytopénia a zneužívanie návykových látok. Pacienti s infekciou HBV a koinfekciou vírusom hepatitídy D zvyčajne slabo reagujú na liečbu. Na rozdiel od chronickej hepatitídy C nebolo použitie pegylovaného interferónu pri chronickej hepatitíde B dobre preskúmané, ale skoré správy sa zdajú byť povzbudivé.

Alternatívne sa podáva lamivudín 100 mg perorálne jedenkrát denne. Hoci lamivudín má na rozdiel od interferónu málo vedľajších účinkov, vyžaduje si dlhodobú liečbu, často trvajúcu mnoho rokov. Lamivudín znižuje hladiny HBV DNA a aminotransferáz takmer u všetkých pacientov, ale po ukončení užívania lieku pred sérokonverziou z HBeAg na anti-HBeg dochádza k relapsu. Sérokonverzia sa vyskytuje u približne 15 – 20 % pacientov po jednom roku liečby a po 3 rokoch sa zvyšuje na približne 40 %. Pri dlhodobej liečbe je bežný rozvoj rezistencie na liek. Na rozdiel od interferónu sa lamivudín môže podávať pacientom s pokročilou cirhózou v dôsledku infekcie HBV, pretože nevyvoláva rozvoj zlyhania pečene. Kombinácia interferónu a lamivudínu sa nezdá byť úspešnejšia ako liečba jednotlivými liekmi samostatne.

Adefovir (užívaný perorálne) sa pravdepodobne stane štandardným liekom na liečbu chronickej hepatitídy B, ale je potrebný ďalší výskum. Vo všeobecnosti je bezpečný a rezistencia sa vyvíja zriedkavo.

Transplantácia pečene by sa mala zvážiť iba v konečných štádiách ochorenia pečene vyvolaného HBV, ale infekcia agresívne napáda štep a prognóza je menej priaznivá ako pri transplantácii pečene vykonanej z iných indikácií. Dlhodobá liečba lamivudínom po transplantácii zlepšuje výsledok.

Liečba chronickej hepatitídy C

Pri chronickej hepatitíde C je liečba indikovaná, ak sú hladiny aminotransferáz zvýšené a výsledky biopsie preukážu aktívny zápalový proces s rozvojom fibrózy. Terapia je zameraná na elimináciu HCV RNA (trvalá odpoveď), ktorá je sprevádzaná konštantnou normalizáciou hladín aminotransferáz a zastavením histologickej progresie procesu.

Kombinovaná liečba s pegylovaným interferónom a ribavirínom poskytuje lepšie výsledky. Pegylovaný interferón-2b v dávke 1,5 mcg/kg subkutánne jedenkrát týždenne a pegylovaný interferón-2a v dávke 180 mcg subkutánne jedenkrát týždenne poskytujú porovnateľné výsledky. Ribavirín sa zvyčajne podáva v dávke 500 – 600 mg perorálne dvakrát denne, hoci dávka 400 mg dvakrát denne môže byť postačujúca pre genotypy 2 a 3 vírusu.

Genotyp HCV a vírusová záťaž sa stanovujú pred liečbou, pretože ovplyvňujú liečebný režim. Genotyp 1 je najbežnejší a relatívne rezistentný na liečbu. Kombinovaná liečba sa podáva 1 rok; trvalá odpoveď sa pozoruje u približne 45 – 50 % pacientov. Výsledky sú priaznivejšie u pacientov s včasným štádiom ochorenia a menej priaznivé u pacientov s pokročilou cirhózou. Vírusová záťaž HCV sa má stanoviť po 3 mesiacoch; ak sa hladiny RNA neznížia aspoň o 2 logaritmy v porovnaní s východiskovým stavom, liečba sa ukončí.

Menej časté genotypy 2 a 3 sa liečia ľahšie. Kombinovaná liečba trvá iba 6 mesiacov a u približne 75 % pacientov prináša úplnú a trvalú odpoveď. Dlhšia liečba výsledky nezlepšuje.

Pri pegylovanom interferóne sú nežiaduce účinky podobné ako pri štandardnom interferóne, ale môžu byť o niečo menej závažné. U niektorých pacientov so závažnými nežiaducimi účinkami sa má liečba prerušiť. Liek sa má používať s opatrnosťou a nemal by sa používať u pacientov so závislosťou od liekov alebo so závažnými psychiatrickými poruchami. Ribavirín je vo všeobecnosti dobre tolerovaný, ale často spôsobuje hemolytickú anémiu; dávkovanie sa má znížiť, ak hemoglobín klesne na menej ako 10 g/dl. Ribavirín je teratogénny u mužov aj žien; pacienti by mali počas liečby a 6 mesiacov po jej ukončení používať účinnú antikoncepciu. Pacientom s intoleranciou na ribavirín sa má podávať pegylovaný interferón, ale monoterapia interferónom nie je taká účinná ako kombinovaná liečba. Monoterapia ribavirínom nemá žiadny účinok.

Vo väčšine transplantačných centier je najčastejšou indikáciou transplantácie pečene u dospelých pacientov progresívna cirhóza spôsobená infekciou HCV. Hoci sa infekcia HCV v štepe opakuje, priebeh infekcie je zvyčajne zdĺhavý a dlhodobé prežitie je relatívne vysoké.

Prognóza chronickej hepatitídy

Prognóza je veľmi variabilná. Chronická hepatitída vyvolaná liekmi často úplne ustúpi po vysadení liekov. Neliečené prípady spôsobené infekciou HBV sa môžu ustúpiť (zriedkavo), rýchlo postupovať alebo pomaly postupovať v priebehu desaťročia k cirhóze. Ustúpenie často začína prechodným zhoršením ochorenia a vedie k sérokonverzii HBeAg na anti-HBe. Súbežná infekcia HDV vedie k najťažšej forme chronickej hepatitídy B; bez liečby sa cirhóza vyvinie u 70 % pacientov. Neliečená chronická hepatitída C progreduje do cirhózy u 20 – 30 % pacientov, hoci tento proces môže trvať desaťročia. Chronická autoimunitná hepatitída je zvyčajne liečiteľná, ale občas vedie k progresívnej fibróze a často k cirhóze.

Chronická hepatitída B zvyšuje riziko vzniku hepatocelulárneho karcinómu; riziko sa zvyšuje aj pri chronickej hepatitíde C, ale iba ak sa vyvinie cirhóza pečene.