Hypotyreóza u tehotných žien

Hypotyreóza počas tehotenstva je klinický syndróm spôsobený dlhodobým, pretrvávajúcim nedostatkom hormónov štítnej žľazy v tele alebo znížením ich biologického účinku na tkanivovej úrovni.

Tehotenstvo je obdobie, ktoré predstavuje veľkú fyziologickú záťaž pre matku aj plod. Ak je tehotenstvo komplikované endokrinnými poruchami, ako je hypotyreóza, potenciál nežiaducich účinkov na matku a plod môže byť obrovský.

Ženy s hypotyreózou majú zníženú plodnosť; aj keď otehotnejú, zvyšuje sa riziko potratu a zvyšuje sa riziko gestačnej hypertenzie, anémie, odlúčenia placenty a popôrodného krvácania.[1 ] Riziko týchto komplikácií je vyššie u žien s manifestnou hypotyreózou ako so subklinickou hypotyreózou.

Epidemiológia

V oblastiach s miernym nedostatkom jódu je tehotenstvo pomerne silným faktorom stimulácie štítnej žľazy. Funkcia štítnej žľazy je počas tehotenstva stimulovaná zvýšením stupňa väzby hormónov štítnej žľazy na krvné bielkoviny, zvýšením hladiny ľudského choriového gonadotropínu (hCG), ktorý má slabý „tyreotropný“ účinok, nedostatočným prísunom jódu doštítnej žľazy matky v dôsledku zvýšeného vylučovania jódu močom počas tehotenstva a spotreby jódu fetoplacentárnym komplexom, ako aj zvýšenou placentárnou dejodináciou tyroxínu (T4). Všetky vyššie uvedené mechanizmy majú adaptívny fyziologický charakter a za prítomnosti dostatočného množstva jódu vedú k tomu, že produkcia hormónov štítnej žľazy sa v prvej polovici tehotenstva zvyšuje o 30 – 50 %. Znížený príjem jódu počas tehotenstva vedie k chronickej stimulácii štítnej žľazy, relatívnej gestačnej hypotyreoxinémii (zvýšenie produkcie T4 iba o 15 – 20 %) a tvorbe strumy, a to u matky aj u plodu.

Výskyt novodiagnostikovanej hypotyreózy počas tehotenstva (podľa rôznych zdrojov) sa pohybuje od 2 do 5 %. Prevalencia protilátok proti tyreoidálnej peroxidáze v populácii tehotných žien je 5–14 %. Prevalencia protilátok proti štítnej žľaze (aj pri normálnej počiatočnej funkcii a štruktúre štítnej žľazy) počas tehotenstva je sprevádzaná zvýšeným rizikom spontánneho potratu v skorých štádiách, prejavmi hypotyreózy a rozvojom popôrodnej tyreoiditídy.

V tejto súvislosti musia podľa moderných odporúčaní všetky ženy žijúce v zónach s nedostatkom jódu v 8. až 12. týždni tehotenstva (a optimálne v štádiu plánovania tehotenstva) stanoviť hladinu hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (TSH), voľného T4 a protilátok proti tyreoidálnej peroxidáze v krvnom sére.

Prevalencia hypotyreózy počas tehotenstva sa odhaduje na 0,3 – 0,5 % pri zjavnej hypotyreóze a 2 – 3 % pri subklinickej hypotyreóze.[ 2 ]

Príčiny hypotyreóza u tehotných žien

Autoimunitná tyreoiditída je najčastejšou príčinou hypotyreózy počas tehotenstva. Medzi ďalšie príčiny patrí rádiojódová ablácia štítnej žľazy na liečbu hypertyreózy alebo rakoviny štítnej žľazy, chirurgický zákrok pri nádoroch štítnej žľazy a menej často centrálna hypotyreóza vrátane ektopickej štítnej žľazy a lieky ako rifampicín a fenytoín, ktoré urýchľujú metabolizmus štítnej žľazy. Nedostatok jódu však zostáva jednou z hlavných príčin hypotyreózy, zjavnej aj subklinickej, na celom svete.

Príznaky hypotyreóza u tehotných žien

Hypotyreóza počas tehotenstva je zvyčajne asymptomatická, najmä v subklinickej forme. Medzi príznaky naznačujúce hypotyreózu patrí nedostatočný prírastok hmotnosti, neznášanlivosť chladu, suchá koža a oneskorená relaxácia hlbokých šľachových reflexov. S tehotenstvom sa bežne spájajú aj ďalšie príznaky, ako je zápcha, únava a letargia.

Subklinická hypotyreóza

Subklinická hypotyreóza je definovaná ako zvýšená hladina TSH s normálnymi koncentráciami FT4 a FT3. Prevalencia subklinickej hypotyreózy počas tehotenstva sa odhaduje na 2 – 5 %.[ 3 ] Je takmer vždy asymptomatická. Ženy so subklinickou hypotyreózou majú vyššiu pravdepodobnosť pozitívneho výsledku na protilátky proti TPO ako eutyreózne ženy (31 % oproti 5 %).[ 4 ] Etiológia je podobná ako pri zjavnej hypotyreóze. Keďže početné štúdie preukázali, že subklinická hypotyreóza je spojená s nepriaznivými následkami pre matku a plod, väčšina smerníc odporúča u žien so subklinickou hypotyreózou substitučnú liečbu tyroxínom. Hoci sa preukázalo, že liečba tyroxínom zlepšuje pôrodnícke výsledky, nepreukázalo sa, že by zmenila dlhodobý neurologický vývoj potomstva.

Formuláre

Rozlišuje sa medzi primárnou hypotyreózou, spôsobenou znížením množstva fungujúceho tkaniva štítnej žľazy, a centrálnou hypotyreózou (hypofyzárnou a hypotalamickou).

Nebezpečenstvo hypotyreózy pre matku a plod

Nedostatočná liečba hypotyreózy u matky môže viesť ku komplikáciám v tehotenstve, ako sú spontánne potraty (19,8 %), skorá toxikóza (33 %), hroziace ukončenie tehotenstva v rôznych štádiách tehotenstva (62 %), anémia z nedostatku železa (66 %), gestóza (11,2 %), fetoplacentárna insuficiencia (70 %), odlúčenie placenty (5 %), intrauterinné úmrtie plodu (2 – 7 %) a popôrodné krvácanie (4,2 %).

U plodu môže transplacentárny prechod materského tyroxínu v skorom tehotenstve zohrávať kľúčovú úlohu v normálnom vývoji mozgu. Preto sme pozorovali prejavy perinatálnej encefalopatie u 19,8 % detí. Frekvencia ante- a intranatálnej hypoxie a asfyxie u tohto kontingentu novorodencov bola 19,6 %, hypotrofie - 13,7 %. Aj keď sa narodia zdravé, 50 % detí od matiek s nedostatočne kompenzovanou hypotyreózou môže mať poruchu puberty, znížené intelektuálne funkcie a vysokú chorobnosť. U detí narodených matkám so zvýšenými hladinami protilátok proti tyreoidálnej peroxidáze sa, a to aj pri normálnej funkcii štítnej žľazy, zvyšuje riziko mentálnej retardácie.

Komplikácie a následky

Neliečená hypotyreóza u matky môže viesť k predčasnému pôrodu, nízkej pôrodnej hmotnosti a respiračnému zlyhaniu u novorodenca.

Množstvo štúdií od Mana a kol. [ 5 ], Haddowa a kol. [ 6 ] a novšie štúdie od Rowetta a kol. a Popa a kol. [ 7 ] poskytli presvedčivé dôkazy o tom, že deti narodené matkám s hypotyreózou mali významne zvýšené riziko zhoršenia IQ, neurovývojového výkonu a schopností učiť sa. Deti narodené neliečeným ženám s hypotyreózou mali IQ, ktoré bolo o 7 bodov nižšie ako priemerné IQ detí narodených zdravým ženám a ženám užívajúcim doplnky tyroxínu. Toto riziko sa netýka len detí narodených neliečeným ženám, ale aj žien užívajúcich suboptimálne doplnky. Štúdia od Rowetta a kol. ukázala, že tieto deti mali mierne deficity vo všeobecnej inteligencii, ale vizuálno-priestorové schopnosti, jazyk, jemná motorika a predškolské schopnosti zostali neovplyvnené. Táto štúdia zdôrazňuje potrebu adekvátneho sledovania žien po začatí liečby.

Deti narodené matkám s nedostatkom jódu dopadli ešte horšie: priemerný globálny deficit IQ bol viac ako 10 bodov a mnohé z nich mali aj poruchu pozornosti s hyperaktivitou.[ 8 ]

Diagnostika hypotyreóza u tehotných žien

Pri subklinickej primárnej hypotyreóze sa zistí izolované zvýšenie koncentrácie tyreostimulačného hormónu s normálnym obsahom voľného T4, pri manifestnej primárnej hypotyreóze sa zistí kombinácia zvýšenej hladiny TSH a zníženej koncentrácie voľného T4. Pri sekundárnej hypotyreóze je obsah TSH aj T4 znížený.

V takmer 90 % prípadov je príčinou spontánnej hypotyreózy autoimunitná tyreoiditída. Základom diagnózy autoimunitnej tyreoiditídy sa podľa odporúčaní Ruskej asociácie endokrinológov (2002) považujú nasledujúce „hlavné“ klinické a laboratórne príznaky.

• Primárna hypotyreóza (manifestná alebo pretrvávajúca subklinická).
• Prítomnosť protilátok proti tkanivu štítnej žľazy a ultrazvukové príznaky autoimunitnej patológie (zväčšený objem v hypertrofickej forme, difúzne zníženie alebo zvýšenie echogenicity a heterogenity tkaniva štítnej žľazy). Antityreoidálne protilátky ( protilátky proti tyreoglobulínu, protilátky proti tyreoidálnej peroxidáze) sa pri autoimunitnej tyreoiditíde stanovujú v 80 – 90 % prípadov a spravidla vo veľmi vysokých titroch. Spomedzi protilátok proti tkanivu štítnej žľazy majú protilátky proti tyreoidálnej peroxidáze zásadný význam v diagnostike autoimunitných ochorení, pretože izolované nosičstvo protilátok proti tyreoglobulínu je extrémne zriedkavé a má menší klinický a diagnostický význam.

Pri absencii aspoň jedného z týchto diagnostických príznakov je diagnóza autoimunitnej tyreoiditídy pravdepodobná.

Ak sa u žien plánujúcich tehotenstvo bez hypotyreózy zistia protilátky proti štítnej žľaze a/alebo ultrazvukové príznaky autoimunitnej tyreoiditídy, je potrebné pred počatím vyšetriť funkciu štítnej žľazy (koncentrácie TSH a voľného T4 v krvi) a monitorovať ju v každom trimestri tehotenstva. Ak sa zistí hypotyreóza (manifestná alebo subklinická), okamžite sa predpíše liečba levotyroxínom sodným.

Dynamické sledovanie tehotnej ženy s hypotyreózou

• V kompenzovanom stave hypotyreózy je frekvencia pozorovania endokrinológom raz za 8–12 týždňov a pôrodníkom-gynekológom podľa štandardov.
• Prenatálna diagnostika stavu plodu sa vykonáva počas genetického skríningu: ultrazvuk v 10. – 14. týždni na posúdenie anatómie plodu a stavu choriónu s meraním hrúbky nuchálnej translucencie na vytvorenie rizikovej skupiny pre vrodené malformácie a chromozomálnu patológiu; v 22. – 24. týždni na posúdenie anatómie plodu, stavu placenty a množstva plodovej vody na identifikáciu vrodených malformácií a markerov (absolútnych a relatívnych) chromozomálnej patológie u plodu; v 34. týždni na posúdenie anatómie a stupňa vývoja plodu, na identifikáciu vrodených malformácií u plodu pri ich neskorej detekcii. V 16. – 20. týždni sa odoberajú vzorky krvi od matky na vyšetrenie aspoň dvoch sérových markerov: α-fetoproteínu (AFP) a hCG. Invazívna diagnostika stavu plodu (aminocentéza, kordocentéza, choriová biopsia) sa vykonáva podľa indikácií po konzultácii s genetikom.
• Od 20. týždňa sa vykonáva Dopplerovské ultrazvukové vyšetrenie prietoku krvi v pupočníkovej tepne, aorte a strednej mozgovej tepne plodu. Frekvencia ultrazvukového vyšetrenia je raz za 4 týždne.
• Od 12. týždňa tehotenstva, raz mesačne - štúdia hormónov fetoplacentárneho komplexu (placentárny laktogén, progesterón, estriol, kortizol) a AFP. Hodnotenie získaných výsledkov by malo byť dynamické, komplexné, s použitím percentilového hodnotenia všetkých piatich parametrov.
• Od 26. týždňa tehotenstva je indikovaná kardiotokografická štúdia s objektívnym posúdením ukazovateľov motility maternice a srdcovej frekvencie plodu (HR).

Liečba hypotyreóza u tehotných žien

Liečba hypotyreózy počas tehotenstva sa obmedzuje na predpisovanie substitučnej liečby hormónmi štítnej žľazy (levothyroxín sodný) a bezprostredne po nástupe tehotenstva sa dávka levotyroxínu sodného zvyšuje približne o 50 mcg/deň.

V prípade hypotyreózy prvýkrát zistenej počas tehotenstva (manifestnej aj subklinickej) alebo v prípade dekompenzácie už existujúcej hypotyreózy sa okamžite predpíše plná substitučná dávka levotyroxínu sodného, t. j. bez postupného zvyšovania.

Levothyroxín sodný sa má užívať nalačno 30 – 40 minút pred jedlom. Vzhľadom na to, že niektoré lieky môžu významne znížiť biologickú dostupnosť levotyroxínu sodného (napr. uhličitan vápenatý, prípravky železa), užívanie akýchkoľvek iných liekov sa má, ak je to možné, odložiť o 4 hodiny po užití levotyroxínu sodného.

Štúdie koncentrácií TSH a voľného T4 počas užívania levotyroxínu sodného sa vykonávajú každých 8–12 týždňov. Obsah TSH sa pri predpisovaní hormónov štítnej žľazy mení veľmi pomaly, preto sa počas tehotenstva konečný výber dávky levotyroxínu sodného vykonáva na základe koncentrácie voľného T4 v krvnom sére, ktorá by mala byť bližšie k hornej hranici laboratórnej normy.

Pri stanovovaní obsahu voľného T4 u tehotných žien na substitučnej liečbe levotyroxínom sodným sa liek nemá užívať pred odberom krvi na hormonálnu analýzu, pretože v tomto prípade môžu byť výsledky testov mierne nadhodnotené. Ak sa testuje iba TSH, užívanie levotyroxínu sodného nijako neovplyvní výsledky testov.

Dávka levotyroxínu sodného sa postupne zvyšuje počas celého tehotenstva a do konca tehotenstva sa zvyšuje o 30 – 50 %.

Nie je dôvod odmietnuť povinný príjem profylaktických fyziologických (200 mcg/deň jodidu draselného) dávok jódu pre všetky tehotné ženy žijúce v oblastiach s nedostatkom jódu (pacientky s autoimunitnou tyreoiditídou a izolovaným nosičstvom protilátok proti štítnej žľaze nie sú výnimkou).

Liečba hroziaceho potratu

Liečba sa vykonáva podľa všeobecne akceptovaných schém. Prípravky zo skupiny β-adrenomimetík (fenoterol, hexoprinalín) nie sú kontraindikované pri liečbe hroziaceho potratu u pacientok s hypotyreózou.

Prevencia a liečba fetoplacentárnej insuficiencie

Vzhľadom na vysoké riziko vzniku fetoplacentárnej insuficiencie u pacientok s hypotyreózou sa odporúča používať metabolický liečebný komplex počas 21 dní v druhom a treťom trimestri tehotenstva na profylaktické účely.

Keď sa objavia klinické a laboratórne príznaky fetoplacentárnej insuficiencie, liečba sa vykonáva v pôrodníckej nemocnici. Komplexná liečba fetoplacentárnej insuficiencie zahŕňa infúzie vazoaktívnych, metabolických a metabolicky zlepšujúcich liekov.

Inhalácie heparínu

Pri liečbe fetoplacentárnej insuficiencie u tehotných žien s ochoreniami štítnej žľazy sa odporúča používať inhalácie heparínu sodného. Medzi výhody metódy patrí absencia koagulačných (krvácanie, trombocytopénia, príznak „rebound“) a injekčných (hematómy, nekróza, abscesy) komplikácií, možnosť jej dlhodobého užívania a absencia potreby prísnej kontroly koagulácie počas liečby.

Indikácie:

• primárna fetoplacentárna insuficiencia;
• dekompenzovaná forma fetoplacentárnej insuficiencie;
• prevencia gestózy;
• prítomnosť miernej až stredne ťažkej gestózy.

Vzhľadom na nepriepustnosť placentárnej bariéry pre heparín sodný je jeho použitie možné v ktoromkoľvek štádiu tehotenstva. Kontraindikácie:

• preukázaná porucha hemostázy (hemofília);
• zníženie obsahu protrombínu na menej ako 50 %;
• trombocytopénia pod 100 g/l;
• hypofibrinogenémia menej ako 1 g/l. Dávkovanie

Na prevenciu gestózy: denná dávka - 250-300 U/kg, trvanie liečby - 5-7 dní, počet cyklov - 2-3, intervaly medzi cyklami - 2 dni.

Na liečbu fetoplacentárnej insuficiencie a gestózy: denná dávka - 500–700 U/kg, trvanie liečby - 21–28 dní, počet cyklov - 1–2, intervaly medzi cyklami - 2–3 týždne.

Inhalácie sa vykonávajú 2-krát denne s intervalom 12 hodín.

Na liečbu anémie u tehotných žien s hypotyreózou je nevyhnutná kombinácia železa, kyseliny listovej a vitamínov skupiny B, pretože hypotyreóza znižuje kyslosť žalúdočnej šťavy a v podmienkach achlórhydrie sa znižuje absorpcia vyššie uvedených vitamínov a mikroelementov. Odporúčaným liekom je síran železnatý + kyselina listová + kyanokobalamín (Ferro-Folgamma), 1 kapsula 3-krát denne po jedle. Trvanie kúry je 4 týždne.

Indikácie pre hospitalizáciu

• V prípade vážnej hrozby ukončenia tehotenstva je indikovaná hospitalizácia v pôrodníckej nemocnici na liečbu zameranú na predĺženie tehotenstva.
• Ak sa zistia príznaky fetoplacentárnej insuficiencie, hospitalizácia v ktoromkoľvek štádiu tehotenstva na vyšetrenie a liečbu.
• V 37. – 38. týždni – hospitalizácia na starostlivé sledovanie plodu, liečbu pôrodníckych komplikácií a výber optimálneho času a spôsobu pôrodu.

Výber dávky levotyroxínu sodného pri absencii tehotenských komplikácií nevyžaduje hospitalizáciu a je možný ambulantne.

Manažment pôrodu u pacientok s hypotyreózou

Priebeh pôrodu pri hypotyreóze je často komplikovaný predčasným odtokom plodovej vody, patologickým predmenštruačným obdobím, hypoxiou plodu a popôrodným krvácaním.

Aby sa predišlo možným abnormalitám pôrodu u tejto kategórie pacientok, je vhodné vykonávať programovaný pôrod, keď je telo na pôrod absolútne biologicky pripravené:

• v prípade potreby poskytnúť terapeutickú pôrodnícku anestéziu počas pôrodu a poskytnúť primeranú úľavu od bolesti;
• V prípade predčasného odtoku plodovej vody použite na vyvolanie pôrodu lieky zo skupiny prostaglandínov alebo oxytocín; ak sa zistí slabosť pôrodu, včas použite oxytocín na vyvolanie pôrodu v primeraných dávkach.

Podľa našich údajov je frekvencia popôrodného krvácania u pacientok s hypotyreózou 4,2 % (s priemernou populačnou mierou 0,5 %). Takmer každá 10. pacientka s hypotyreózou má komplikovaný priebeh placentárneho a raného popôrodného obdobia. V tejto súvislosti je prevencia krvácania u tejto kategórie tehotných žien obzvlášť dôležitá (manažment pôrodu s pripojením infúzneho systému, adekvátna úľava od bolesti, včasné podávanie uterotoník).

Laktácia

Laktácia nie je kontraindikovaná u pacientok s hypotyreózou. Po pôrode sa má dávka levotyroxínu sodného znížiť na počiatočnú dávku. Pri plnej laktácii sa potreba levotyroxínu sodného môže zvýšiť v priemere o 20 %.

V popôrodnom období sa u žien s protilátkami proti štítnej žľaze môže vyvinúť popôrodná tyreoiditída. Po voliteľnej fáze deštruktívnej hypertyreózy, ktorá sa prejavuje ako bezbolestná asymptomatická tyreoiditída (1. – 4. mesiac popôrodného obdobia), sa približne v 23 % prípadov objaví fáza perzistujúcej hypotyreózy (5. – 7. mesiac popôrodného obdobia). V tomto prípade sa podľa bežnej schémy predpisuje substitučná liečba levotyroxínom sodným.

Prevencia

Vzhľadom na to, že skoré štádiá embryogenézy (do 12 týždňov) sú kontrolované iba materskými hormónmi štítnej žľazy, kompenzácia hypotyreózy by sa mala vykonať v štádiu prípravy pred tehotenstvom. Kompenzovaná hypotyreóza nie je kontraindikáciou plánovania tehotenstva.

V pregravidačnom štádiu sa stanoví obsah voľného T4 v krvnom sére a upraví sa dávka levotyroxínu sodného. Predpokladá sa, že adekvátna kompenzácia hypotyreózy v štádiu plánovania tehotenstva zodpovedá koncentrácii TSH 0,4–2,0 mIU/l a koncentrácii voľného tyroxínu (T4) bližšej k hornej hranici normy.

Ženy s dekompenzovanou hypotyreózou často trpia poruchami menštruačného cyklu rôznej závažnosti (najčastejšie hypoluteinizmom), čo môže viesť k riziku predčasného ukončenia tehotenstva a vzniku primárnej fetoplacentárnej insuficiencie (FPI) v prípade otehotnenia. Okrem toho sa hyperprolaktinémia zistí u približne 40 % pacientok s primárnou hypotyreózou. Adekvátna substitučná liečba levotyroxínom sodným vo väčšine prípadov normalizuje sekréciu prolaktínu.

Vzhľadom na vysokú frekvenciu vrodených chýb plodu (VCV) u novorodencov od matiek s hypotyreózou (podľa našich údajov - 10,3 %), v perikoncepčnom období (optimálne 2-3 mesiace pred počatím) a do 12 týždňov tehotenstva je indikované užívanie multivitamínových prípravkov s vysokým obsahom kyseliny listovej (0,8-1,0 mg) alebo tabletovanej kyseliny listovej 1 mg/deň.

Predpoveď

Prognóza hypotyreózy je priaznivá. Ak sa hypotyreóza prvýkrát zistí počas tehotenstva (najmä subklinická), podávanie tyroxínu sa môže v popôrodnom období vysadiť s následnou revíziou diagnózy.

1. Klein RZ, Haddow JE, Faix JD, Brown RS, Hermos RJ, Pulkkinen A a kol. Prevalencia nedostatku štítnej žľazy u tehotných žien. Clin Endocrinol (Oxf) 1991;35:41–6.
2. Abalovich M, Gutierrez S, Alcaraz G, Maccallini G, Garcia A, Levalle O. Zjavná a subklinická hypotyreóza komplikujúca tehotenstvo. Thyroid. 2002;12:63–6.
3. Man EB, Jones WS, Holden RH, Mellits ED. Funkcia štítnej žľazy v tehotenstve u ľudí, 8, Oneskorenie vývoja potomstva vo veku 7 rokov: Vzťah k veku matky a funkcii štítnej žľazy u matky. Am J Obstet Gynecol. 1971;111:905–16.
4. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J a kol. Nedostatok štítnej žľazy u matky počas tehotenstva a následný neuropsychologický vývoj dieťaťa. N Engl J Med. 1999;341:549–555.
5. Rovet JF. Neurovývojové dôsledky hypotyreózy matky počas tehotenstva (abstrakt 88; výročné zasadnutie Americkej asociácie štítnej žľazy) Thyroid. 2004;14:710.
6. Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL, Verkerk G, van Son MM, de Vijlder JJ a kol. Nízke koncentrácie voľného tyroxínu u matky počas skorého tehotenstva sú spojené s poruchou psychomotorického vývoja v dojčenskom veku. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;50:149–55.
7. Vermiglio F, Lo Presti VP, Moleti M, Sidoti M, Tortorella G, Scaffidi G a kol. Poruchy pozornosti s hyperaktivitou u potomkov matiek vystavených miernemu až stredne závažnému nedostatku jódu: Možná nová porucha nedostatku jódu v rozvinutých krajinách. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:6054–60.
8. Woeber KA Subklinická dysfunkcia štítnej žľazy. Arch Intern Med. 1997;157:1065–8.
9. Jayme JJ, Ladenson PW. Subklinická dysfunkcia štítnej žľazy u starších ľudí. Trends Endocrinol Metab. 1994;5:79–86.