Cholestáza

Cholestáza je stagnácia a zníženie prietoku žlče do dvanástnika v dôsledku porušenia jej vylučovania v dôsledku patologického procesu v akejkoľvek oblasti od hepatocytov až po Vaterovu papilu. Dlhodobá cholestáza vedie k rozvoju biliárnej cirhózy pečene v priebehu niekoľkých mesiacov alebo rokov. Vznik cirhózy nie je sprevádzaný prudkými zmenami v klinickom obraze. Diagnóza biliárnej cirhózy je morfologická, stanovená v prítomnosti regenerovaných uzlín v pečeni a takých príznakov cirhózy, ako je hepatálna encefalopatia alebo zadržiavanie tekutín v tele.

Funkčne cholestáza znamená zníženie tubulárneho prietoku žlče, vylučovanie vody a organických aniónov (bilirubín, žlčové kyseliny) pečeňou.

Morfologicky cholestáza znamená hromadenie žlče v hepatocytoch a žlčovodoch.

Klinicky cholestáza znamená zadržiavanie zložiek, ktoré sa normálne vylučujú žlčou, v krvi. Koncentrácia žlčových kyselín v krvnom sére sa zvyšuje. Medzi klinické príznaky patrí svrbenie kože (nie vždy), zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy (biliárny izoenzým) a GGT v sére.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Príčiny cholestázy

Obštrukcia odtoku žlče sa môže vyskytnúť na akejkoľvek úrovni, od intrahepatálnych vývodov až po Vaterovu ampulu. Medzi príčiny intrahepatálnej cholestázy patrí hepatitída, lieková toxicita a alkoholické ochorenie pečene. Medzi zriedkavejšie príčiny patrí primárna biliárna cirhóza, cholestáza v tehotenstve a metastatický karcinóm.

Medzi extrahepatické príčiny cholestázy patria kamene v žlčovode a rakovina pankreasu. Medzi menej časté príčiny patria striktúry žlčovodu (zvyčajne súvisiace s predchádzajúcou operáciou), rakovina žlčovodu, pankreatitída, pankreatická pseudocysta a sklerotizujúca cholangitída.

Príčiny cholestázy

[ 5 ], [ 6 ]

Ako sa vyvíja cholestáza?

Mechanizmy cholestázy sú zložité, a to aj pri mechanickej obštrukcii. Patofyziologické mechanizmy odrážajú absenciu zložiek žlče (najmä bilirubínu, žlčových solí a lipidov) v čreve a ich reabsorpciu, čo vedie k ich vstupu do systémového obehu. Stolica je často sfarbená v dôsledku nízkeho príjmu bilirubínu do čreva. Absencia žlčových solí môže viesť k malabsorpcii, ktorá spôsobuje steatoreu a nedostatok vitamínov rozpustných v tukoch (najmä A, K a D); nedostatok vitamínu K môže viesť k zníženiu hladín protrombínu. Pri dlhodobej cholestáze môže súbežná malabsorpcia vitamínu D a vápnika spôsobiť osteoporózu alebo osteomaláciu.

Zhoršený priechod bilirubínu vedie k zmiešanej hyperbilirubinémii. Časť konjugovaného bilirubínu sa dostáva do moču, čo mu dodáva tmavú farbu. Vysoké hladiny žlčových solí cirkulujúcich v krvi môžu byť zodpovedné za svrbenie. Zvýšené hladiny cholesterolu a fosfolipidov vedú k hyperlipidémii napriek malabsorpcii tukov (to je uľahčené zvýšenou syntézou v pečeni a zníženou esterifikáciou cholesterolu v krvnej plazme); hladiny triglyceridov sa významne nemenia. Lipidy cirkulujú v krvi ako špeciálny, atypický lipoproteín s nízkou hustotou nazývaný lipoproteín X.

Patogenéza cholestázy

Necholestatická konjugovaná hyperbilirubinémia

Poruchy metabolizmu bilirubínu spôsobujúce konjugovanú hyperbilirubinémiu bez cholestázy sú asymptomatické a bez komplikácií, s výnimkou žltačky. Na rozdiel od nekonjugovanej hyperbilirubinémie pri Gilbertovom syndróme sa bilirubín môže objaviť v moči. Hladiny aminotransferázy a alkalickej fosfatázy zostávajú v normálnych medziach. Nie je potrebná žiadna liečba.

Príznaky cholestázy

Dubin-Johnsonov syndróm

Toto zriedkavé autozomálne recesívne ochorenie má za následok poruchu vylučovania bilirubín-glukuronidu. Ochorenie sa zvyčajne diagnostikuje biopsiou pečene; pečeň je silne pigmentovaná v dôsledku intracelulárnej akumulácie látky podobnej melanínu, ale pečeň je inak histologicky normálna.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Rotorov syndróm

Ide o zriedkavé ochorenie, ktoré má klinický obraz podobný Dubin-Johnsonovmu syndrómu, ale pigmentácia pečene sa nepozoruje, hoci sú prítomné iné jemné metabolické rozdiely.

Nekonjugovaná hyperbilirubinémia je porucha metabolizmu bilirubínu, ktorá spočíva v jeho zvýšenej syntéze alebo zhoršenej konjugácii.

Hemolýza

Hemolýza červených krviniek je najčastejšou a klinicky významnou príčinou zvýšenej syntézy bilirubínu. Hoci zdravá pečeň dokáže viazať prebytočný bilirubín, hemolýza môže viesť k nekontrolovanému zvýšeniu bilirubínu. Avšak aj pri rozsiahlej hemolýze sérový bilirubín zriedka dosahuje hodnoty vyššie ako 5 mg/dl (> 86 μmol/l). Hemolýza spojená s ochorením pečene však môže spôsobiť významné zvýšenie hladín bilirubínu; v týchto prípadoch je narušené aj duktálne vylučovanie žlče, čo niekedy vedie ku konjugovanej hyperbilirubinémii.

Gilbertov syndróm

Gilbertov syndróm sa považuje za asymptomatické ochorenie s miernou nekonjugovanou hyperbilirubinémiou počas celého života; môže byť zamenený za chronickú hepatitídu alebo iné ochorenia pečene. Gilbertov syndróm sa vyskytuje u 5 % populácie. Existuje rodinná anamnéza, ale jasný vzorec dedičnosti je ťažké stanoviť.

Patogenéza zahŕňa komplex zložitých porúch metabolizmu bilirubínu v pečeni. V tomto prípade je aktivita glukuronyltransferázy znížená, aj keď nie tak výrazne ako pri Criglerovom-Najjarovom syndróme typu II. U mnohých pacientov sa tiež prejavuje mierne zrýchlená deštrukcia červených krviniek, ale to nevysvetľuje hyperbilirubinémiu. Histologická štruktúra pečene je v normálnych medziach.

Gilbertov syndróm sa najčastejšie zistí náhodne u mladých dospelých, keď sa zistia zvýšené hladiny bilirubínu, ktoré sa zvyčajne pohybujú medzi 2 a 5 mg/dl (34 – 86 µmol/l) a majú tendenciu sa zvyšovať pri hladovaní a strese.

Gilbertov syndróm by sa mal od hepatitídy odlíšiť vyšetrením frakcií bilirubínu, ktoré preukazujú prevahu nekonjugovaného bilirubínu, normálne pečeňové testy a absenciu bilirubínu v moči. Absencia anémie a retikulocytózy pomáha vylúčiť hemolýzu. Nie je potrebná žiadna špecifická liečba.

Crigler-Najjarov syndróm

Ide o zriedkavý, dedičný syndróm spôsobený nedostatkom enzýmu glukuronyltransferázy. Pacienti s autozomálne recesívnym ochorením typu I (úplným) majú výraznú hyperbilirubinémiu. Zvyčajne zomierajú na kernicterus do 1 roka veku, ale môžu prežiť do dospelosti. Liečba zahŕňa ultrafialové ožarovanie a transplantáciu pečene. Pacienti s autozomálne dominantným ochorením typu II (parciálnym) (ktoré má variabilnú penetranciu) majú menej závažnú hyperbilirubinémiu [< 20 mg/dl (< 342 μmol/l)]. Zvyčajne prežívajú do dospelosti bez neurologického poškodenia. Fenobarbital (1,5 – 2,0 mg/kg perorálne 3-krát denne) môže byť účinný, pretože indukuje mikrozomálne enzýmy hepatocytov.

Primárna posunová hyperbilirubinémia je zriedkavý familiárny benígny stav spojený s nadprodukciou skorého značeného bilirubínu.

Klasifikácia cholestázy

Cholestáza sa delí na extra- a intrahepatálnu, ako aj na akútnu a chronickú.

Extrahepatálna cholestáza sa vyskytuje pri mechanickej obštrukcii žlčovodov, zvyčajne mimo pečene; do tejto skupiny však možno zaradiť aj obštrukciu hilárnym cholangiokarcinómom, ktorý napáda hlavné intrahepatálne vývody. Najčastejšou príčinou extrahepatálnej cholestázy je kameň v bežnom žlčovom vývode; medzi ďalšie príčiny patrí rakovina pankreasu a ampuly, benígne striktúry vývodov a cholangiokarcinóm.

[ 12 ], [ 13 ]

Diagnóza cholestázy

Hodnotenie je založené na anamnéze, fyzikálnom vyšetrení a diagnostických testoch. Diferenciálna diagnostika medzi intrahepatálnymi a extrahepatálnymi príčinami je veľmi dôležitá.

Cholestáza má za následok žltačku, tmavý moč, sfarbenú stolicu a generalizovaný pruritus. Ak je cholestáza chronická, môže sa vyvinúť zvýšené krvácanie (v dôsledku malabsorpcie vitamínu K) alebo bolesť kostí (v dôsledku osteoporózy spôsobenej malabsorpciou vitamínu D a vápnika). Bolesť brucha a konštitucionálne príznaky (napr. anorexia, vracanie, horúčka) odrážajú základnú príčinu a nie sú prejavmi samotnej cholestázy. Dôkazy o hepatitíde spôsobenej zneužívaním alkoholu alebo liekov, ktoré môžu spôsobiť cholestázu, naznačujú intrahepatálnu cholestázu. Bilaterálna kolika alebo bolesť typická pre ochorenie pankreasu (napr. rakovina pankreasu) naznačujú extrahepatálnu cholestázu.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Fyzikálne vyšetrenie

Chronická cholestáza môže byť sprevádzaná tmavou pigmentáciou kože, exkoriáciami (v dôsledku svrbenia) alebo lipidovými usadeninami (xantelazma alebo xantómy). Príznaky chronického hepatocelulárneho ochorenia (napr. pavučinové žilky, splenomegália, ascites) naznačujú intrahepatálnu cholestázu. Príznaky cholecystitídy naznačujú extrahepatálnu cholestázu.

Laboratórny výskum

Bez ohľadu na etiológiu, charakteristické zvýšenie hladín alkalickej fosfatázy odráža skôr zvýšenú syntézu ako znížené vylučovanie. Hladiny aminotransferáz sú zvyčajne mierne zvýšené. Hladiny bilirubínu sa líšia. Na objasnenie príčiny zvýšenej hladiny alkalickej fosfatázy, za predpokladu, že ostatné pečeňové testy sú v normálnych medziach, je potrebné stanoviť hladinu gama-glutamyltranspeptidázy (GGT). Ak existuje podozrenie na zlyhanie pečene, je potrebné stanoviť PT (zvyčajne sa používa INR). Bohužiaľ, ani hladina alkalickej fosfatázy a GGT, ani hladina bilirubínu neodrážajú príčinu cholestázy.

Iné laboratórne testy môžu niekedy pomôcť objasniť príčinu cholestázy. Zvýšené aminotransferázy naznačujú hepatocelulárne abnormality, ale často sú zvýšené pri extrahepatálnej cholestáze, najmä pri akútnej obštrukcii žlčovodu kameňom. Zvýšená sérová amyláza je nešpecifická, ale naznačuje úplnú obštrukciu žlčovodu. Úprava predĺženého PT alebo INR po podaní vitamínu K naznačuje extrahepatálnu obštrukciu, ale to sa môže vyskytnúť aj pri hepatocelulárnych abnormalitách. Detekcia antimitochondriálnych protilátok je pri primárnej biliárnej cirhóze definitívna.

Inštrumentálne vyšetrenia žlčových ciest sú povinné. Ultrazvuk, CT a MRI dokážu odhaliť dilatáciu spoločného žlčovodu, ku ktorej zvyčajne dochádza niekoľko hodín po nástupe príznakov mechanickej obštrukcie. Výsledky týchto vyšetrení dokážu určiť základnú príčinu obštrukcie; žlčové kamene sa vo všeobecnosti dobre diagnostikujú ultrazvukom a pankreatické lézie CT. Ultrazvuk sa zvyčajne uprednostňuje kvôli jeho nižším nákladom a absencii ionizujúceho žiarenia. Ak ultrasonografia odhalí extrahepatálnu obštrukciu, ale nie jej príčinu, indikuje sa informatívnejšie vyšetrenie, zvyčajne endoskopická alebo magnetická rezonančná cholangiopankreatografia (ERCP, MRCP). Diagnostická laparoskopia alebo laparotómia sa používa zriedkavo, iba v prípade progresie extrahepatálnej obštrukcie a keď nie je možné určiť príčinu inými inštrumentálnymi metódami. Biopsia pečene je indikovaná, ak existuje podozrenie na intrahepatálnu cholestázu, ak diagnóza nie je stanovená neinvazívnymi diagnostickými metódami. Keďže táto manipulácia zahŕňa poškodenie žlčových ciest, čo môže viesť k peritonitíde, pred biopsiou sa musí vylúčiť dilatácia žlčových ciest (pomocou ultrazvuku alebo CT).

Diagnóza cholestázy

Liečba cholestázy

Extrahepatálna biliárna obštrukcia vyžaduje mechanickú dekompresiu. V iných prípadoch je potrebná liečba základnej príčiny, prejavov a komplikácií (napr. malabsorpcia vitamínov).

Dekompresia žlčových ciest si zvyčajne vyžaduje laparotómiu, endoskopiu (napr. na odstránenie kameňov z žlčovodu) alebo umiestnenie stentov a drenáž pri striktúrach a čiastočnej obštrukcii. Pri obštrukcii neoperovateľným zhubným nádorom sa stent zvyčajne umiestňuje transhepatálne alebo endoskopicky, aby sa zabezpečila dostatočná drenáž.

Liečba cholestázy

Svrbenie zvyčajne ustúpi po odstránení základnej príčiny cholestázy alebo po perorálnom podaní cholestyramínu 2 – 8 g dvakrát denne. Cholestyramín viaže žlčové soli v čreve. Cholestyramín je však neúčinný pri úplnej biliárnej obštrukcii. Ak hepatocelulárna dysfunkcia nie je závažná, hypoprotrombinémia sa zvyčajne kompenzuje suplementáciou vitamínom K. Suplementácia vápnika a vitamínu D, s bisfosfonátom alebo bez neho, len mierne spomaľuje progresiu osteoporózy pri dlhotrvajúcej a ireverzibilnej cholestáze. Suplementácia vitamínu A zabraňuje nedostatku a príznaky závažnej steatorey možno minimalizovať nahradením tukov v strave triglyceridmi (so stredne dlhým reťazcom).