Cholestáza - príznaky

Hlavnými príznakmi cholestázy (akútnej aj chronickej) sú svrbenie kože a malabsorpcia. Chronická cholestáza je charakterizovaná poškodením kostí (hepatálna osteodystrofia), usadeninami cholesterolu (xantómy, xantelazmy) a pigmentáciou kože v dôsledku akumulácie melanínu. Na rozdiel od pacientov s hepatocelulárnym ochorením sú slabosť a únava menej časté. Pri fyzikálnom vyšetrení je pečeň zvyčajne zväčšená, má hladké okraje, je zhutnená a bezbolestná. Splenomegália je menej častá, pokiaľ nie je prítomná biliárna cirhóza a portálna hypertenzia. Stolica je sfarbená.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Svrbenie kože a žltačka

Svrbenie kože a žltačka sa objavujú s veľmi výrazným narušením vylučovacej funkcie hepatocytov.

Svrbenie kože pri cholestatickom syndróme je spôsobené pruritogénmi syntetizovanými v pečeni, ako aj endogénnymi opiátovými zlúčeninami, ktoré ovplyvňujú centrálne neurotransmiterové mechanizmy. Pravdepodobne určitú úlohu pri výskyte svrbenia kože zohráva akumulácia žlčových kyselín v krvi a ich podráždenie nervových zakončení kože. Neexistuje však striktná priama korelácia medzi intenzitou svrbenia kože a hladinou žlčových kyselín v krvi. Svrbenie kože pri cholestatickom syndróme môže byť veľmi výrazné, dokonca bolestivé, spôsobuje podráždenosť pacientov, narúša spánok a spôsobuje neustále škrabanie. Na koži sa objavujú viaceré škrabance a odreniny, ktoré sa môžu infikovať, koža zhrubne, stáva sa suchou (čo je tiež uľahčené nedostatkom vitamínu A rozpustného v tukoch, ktorého absorpcia je pri cholestáze narušená).

Predpokladá sa, že svrbenie kože pri cholestáze je spôsobené zlúčeninami, ktoré sa normálne vylučujú žlčou a pravdepodobne sa syntetizujú v pečeni (toto potvrdzuje aj vymiznutie svrbenia v terminálnom štádiu zlyhania pečene). Užívanie cholestyramínu je účinné, ale liek má schopnosť viazať sa na mnoho zlúčenín, čo znemožňuje izolovať špecifický pôvodca zodpovedný za vznik svrbenia.

Zlúčeniny, ktoré môžu spôsobiť svrbenie ovplyvnením mechanizmov centrálnych neurotransmiterov, priťahujú zvýšenú pozornosť. Údaje zo štúdií na zvieratách a klinických skúšok liekov naznačujú úlohu endogénnych opioidných peptidov vo vývoji svrbenia. Zvieratá s cholestázou sa vyvinú v stave analgézie v dôsledku akumulácie endogénnych opiátov, ktoré je možné eliminovať naloxónom. Závažnosť svrbenia u pacientov s cholestázou sa znižuje liečbou naloxónom. Antagonista 5-HT3-serotonínového receptora ondansetron tiež znižuje svrbenie u pacientov s cholestázou. Je potrebný ďalší výskum patogenézy svrbenia a hľadanie účinných a bezpečných metód na boj proti tomuto bolestivému, niekedy oslabujúcemu príznaku cholestázy.

Žltačka sa môže objaviť súčasne s cholestázou a niekedy sa pridá neskôr. Hlavnou príčinou žltačky je porušenie vylučovania bilirubínu a jeho vstupu do krvi. Nadbytok bilirubínu v krvi spôsobuje zodpovedajúce sfarbenie kože. Pri dlhotrvajúcom syndróme cholestázy môže žltačka nadobudnúť zelenkastý alebo tmavoolivový odtieň. Spravidla sa výrazné žltnutie kože a viditeľných slizníc objaví, keď je hladina bilirubínu v krvi 50 μmol/l a vyššia.

V zriedkavých prípadoch, pri takzvanej disociovanej cholestáze, nemusí byť vylučovanie bilirubínu narušené a žltačka chýba.

Kožné xantómy

Kožné xantómy sú pomerne častým a charakteristickým markerom cholestázy. Xantómy sú ploché alebo mierne vyvýšené žlté mäkké útvary nad kožou. Zvyčajne sa nachádzajú okolo očí (v oblasti horného viečka - xantelazma), v palmárnych záhyboch, pod mliečnymi žľazami, na krku, hrudníku a chrbte. Xantómy vo forme tuberkul sa môžu nachádzať na extenzorovom povrchu veľkých kĺbov, v oblasti zadku. Možné je dokonca aj poškodenie nervov, šľachových pošvov a kostí. Xantómy sú spôsobené retenciou lipidov v tele, hyperlipidémiou a ukladaním lipidov v koži. Xantómy sa zvyčajne objavujú pri hypercholesterolémii presahujúcej 11 mmol/l a trvajúcej 3 mesiace alebo dlhšie. Po odstránení príčiny cholestázy a normalizácii hladiny cholesterolu môžu xantómy zmiznúť.

Kožné xantómy sa vyvíjajú úmerne hladine lipidov v sére. Vzniku xantómov predchádza dlhodobé (viac ako 3 mesiace) zvýšenie hladiny cholesterolu v sére nad 11,7 μmol/l (450 mg%). Xantómy miznú s ústupom cholestázy a normalizáciou hladiny cholesterolu alebo v terminálnom štádiu zlyhania pečene.

Achólia výkalov a steatorea

Pri cholestázovom syndróme sa stolica sfarbuje na bielu (achólia), čo je spôsobené absenciou stercobilinogénu, ktorý sa netvorí v hrubom čreve kvôli nedostatku žlče vstupujúcej do dvanástnika. Zároveň je narušené vstrebávanie tukov v tenkom čreve (kvôli nedostatku žlčových kyselín), čo vedie k steatoree („mastnej“ stolici).

Steatorea je spôsobená nedostatočným obsahom žlčových solí v črevnom lúmene, ktoré sú potrebné na vstrebávanie tukov a vitamínov rozpustných v tukoch A, D, K, E, a zodpovedá závažnosti žltačky. Nedochádza k dostatočnému micelárnemu rozpúšťaniu lipidov. Stolica sa stáva tekutou, slabo sfarbenou, objemnou a zapáchajúcou. Farba stolice sa dá použiť na posúdenie dynamiky žlčovej obštrukcie (úplná, intermitentná, ustupujúca).

Závažné a dlhodobé zhoršenie vstrebávania tukov prispieva k rozvoju úbytku hmotnosti.

[ 6 ], [ 7 ]

Nedostatok vitamínov rozpustných v tukoch

Pri cholestázovom syndróme je narušená absorpcia vitamínov rozpustných v tukoch A, D, E, K a objavujú sa klinické príznaky zodpovedajúcej hypovitaminózy.

Nedostatok vitamínu D vedie k rozvoju tzv. hepatálnej osteodystrofie. Tomu napomáha aj súčasné narušenie vstrebávania vápnika v čreve. Hepatálna osteodystrofia sa prejavuje poškodením kostí, rozvojom difúznej osteoporózy, ktorá sa vyznačuje bolesťami v kostiach, v chrbtici, ľahko sa vyskytujúcimi zlomeninami kostí, najmä rebier, kompresnými zlomeninami chrbtice.

Na vzniku osteoporózy sa podieľa nielen nedostatok vitamínu D a zhoršená absorpcia vápnika v črevách, ale aj faktory, ako je hyperprodukcia parathormónu, nedostatočná sekrécia kalcitonínu a znížená proliferácia osteoblastov pod vplyvom nadbytku bilirubínu.

Nedostatok vitamínu K sa prejavuje znížením hladiny protrombínu v krvi a hemoragickým syndrómom.

Nedostatok vitamínu E sa prejavuje dysfunkciou mozočka (cerebelárna ataxia), periférnou polyneuropatiou (necitlivosť, pocit pálenia v nohách, slabosť svalov nôh, znížená citlivosť a šľachové reflexy) a degeneráciou sietnice.

Klinické príznaky nedostatku vitamínu E sa najčastejšie pozorujú u detí a oveľa menej často u dospelých.

Nedostatok vitamínu A sa prejavuje suchou a šupinatou pokožkou (najmä na dlaniach) a zhoršeným videním v tme (znížená adaptácia na tmu – „nočná slepota“).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Tvorba kameňov v žlčovodoch

Pri dlhotrvajúcej cholestáze možno pozorovať tvorbu kameňov v žlčových cestách. Klinická a inštrumentálna diagnostika. Ochorenie žlčových kameňov môže byť komplikované bakteriálnou cholangitídou, ktorej hlavnými príznakmi sú bolesť v pravom hypochondriu, horúčka so zimnicou a zväčšenie pečene).

Hepatálna osteodystrofia

Poškodenie kostí je komplikáciou chronických ochorení pečene, najmä cholestatických, pri ktorých bolo študované najpodrobnejšie. Pozorujú sa bolesti kostí a zlomeniny. Pravdepodobnými príčinami sú osteomalácia a osteoporóza. Štúdie primárnej biliárnej cirhózy a primárnej sklerotizujúcej cholangitídy ukázali, že vo väčšine prípadov je poškodenie kostí spôsobené osteoporózou, hoci určitú úlohu zohráva aj osteomalácia.

Kostné lézie sa prejavujú ako bolesti chrbta (zvyčajne v hrudnej alebo bedrovej chrbtici), znížená výška, kompresia stavcov, zlomeniny s minimálnou traumou, najmä rebier. Röntgenové snímky chrbtice dokážu odhaliť zníženú hustotu a kompresné zlomeniny stavcov.

Hustotu kostných minerálov je možné stanoviť pomocou duálnej absorpčnej fotometrie. U 31 % zo 123 žien s primárnou biliárnou cirhózou bolo pomocou tejto metódy zistené závažné poškodenie kostí. Následne boli zlomeniny pozorované u 7 %. Znížená hustota kostných minerálov bola zistená aj u pacientok s pokročilou primárnou sklerotizujúcou cholangitídou so zvýšenými hladinami bilirubínu.

Patogenéza kostných lézií nie je úplne objasnená. Predpokladá sa, že na tomto procese sa podieľa niekoľko faktorov. Normálna štruktúra kostného tkaniva je udržiavaná rovnováhou dvoch opačne smerujúcich procesov: resorpcie kosti osteoklastmi a tvorby novej kosti osteoblastmi. Remodelácia kostného tkaniva začína znížením počtu buniek v neaktívnych kostných zónach. Osteoklasty, resorbujúce kosť, tvoria medzery. Tieto bunky sú následne nahradené osteoblastmi, ktoré medzery vypĺňajú novou kosťou (osteoidom), kolagénom a ďalšími proteínmi matrice. Potom dochádza k procesu mineralizácie osteoidov závislému od vápnika a následne od vitamínu D. Metabolické poruchy kostí zahŕňajú dve hlavné formy: osteomaláciu a osteoporózu. Pri osteoporóze sa pozoruje úbytok kostného tkaniva (matrice a minerálnych prvkov). Pri osteomalácii je mineralizácia osteoidov narušená. Overenie porúch kostí pri chronickej cholestáze sa vykonalo pomocou biopsie a vyšetrenia kostného tkaniva špeciálnymi technikami.

Štúdie ukázali, že vo väčšine prípadov je hepatálna osteodystrofia reprezentovaná osteoporózou. Pri chronických cholestatických ochoreniach sa zistilo zníženie tvorby novej kosti a zvýšenie resorpcie kostí. Predpokladá sa, že v skorom, predfarytickom štádiu lézie dochádza k narušeniu procesu tvorby kostí, zatiaľ čo pri cirhóze dochádza k zvýšeniu resorpcie. U žien bez ochorenia pečene sa procesy tvorby novej kosti a resorpcie kostí počas menopauzy zosilňujú, pričom prevláda druhá možnosť. To môže zohrávať úlohu pri poškodení kostí pri primárnej biliárnej cirhóze u žien v menopauze.

Príčina osteoporózy pri chronických cholestatických ochoreniach pečene nebola definitívne stanovená. Patogenetický význam môže mať mnoho faktorov zapojených do metabolizmu kostí: vitamín D, kalcitonín, parathormón, rastový hormón, pohlavné hormóny. Stav kostí u pacientov s chronickou cholestázou je ovplyvnený takými vonkajšími faktormi, ako je obmedzená pohyblivosť, nesprávna výživa a zníženie svalovej hmoty. Hladiny vitamínu D klesajú v dôsledku zhoršenej absorpcie, nedostatočného príjmu potravy a nedostatočného vystavenia slnečnému žiareniu. Liečba vitamínom D však neovplyvňuje stav kostného tkaniva. Procesy aktivácie vitamínu D v pečeni (25-hydroxylácia) a obličkách (1-hydroxylácia) nie sú narušené.

Nedávne štúdie preukázali pokles proliferácie osteoblastov v reakcii na plazmu u pacientov so žltačkou; nekonjugovaný bilirubín, ale nie žlčové kyseliny, mal inhibičný účinok |451. Tieto údaje môžu pomôcť vysvetliť poruchy tvorby kostí pri chronickej cholestáze, ale vyžadujú si ďalšie potvrdenie.

Liečba kyselinou ursodeoxycholovou nezastavuje úbytok kostnej hmoty u pacientov s primárnou biliárnou cirhózou. Po transplantácii pečene sa hustota kostí zvyšuje až po 1 – 5 rokoch. Počas prvého roka sú spontánne zlomeniny bežné u 35 % pacientov s primárnou sklerotizujúcou cholangitídou. Jedným z dôvodov vysokej miery zlomenín môže byť užívanie kortikosteroidov na imunosupresiu. Hladiny vitamínu D sa po transplantácii nevracajú k normálu niekoľko mesiacov. Preto sa odporúča substitučná liečba.

Stanovenie hladín vitamínu D u pacientov s chronickou cholestázou má veľký význam, pretože osteomalácia sa napriek svojej zriedkavosti ľahko lieči. Pri štúdiu izoenzýmov alkalickej fosfatázy v sére môže byť okrem pečeňovej frakcie zvýšená aj kostná frakcia enzýmu. Nie je možné predpovedať vývoj kostných zmien na základe hladiny vápnika a fosforu v sére. Rádiografia odhaľuje zmeny charakteristické pre osteomaláciu: pseudofraktúry, Looser zóny. Röntgen rúk odhaľuje zriedenie kostného tkaniva. Biopsia kosti odhaľuje široké nekalcifikované osteoidné masy obklopujúce trabekuly. Existuje mnoho dôvodov na zníženie hladín vitamínu D. Pacienti s chronickou cholestázou netrávia dostatok času vonku na slnku a dodržiavajú nedostatočnú stravu. Steatorea a malabsorpcia sa môžu zhoršiť dlhodobým užívaním cholestyramínu.

Ďalším prejavom kostnej patológie je bolestivá osteoartropatia členkov a zápästí – nešpecifická komplikácia chronického ochorenia pečene.

Porucha metabolizmu medi

Približne 80 % absorbovanej medi sa normálne vylučuje žlčou a stolicou. Pri všetkých formách cholestázy, ale najmä pri chronických formách (napr. primárna biliárna cirhóza, primárna sklerotizujúca cholangitída, biliárna atrézia) sa meď hromadí v pečeni v koncentráciách, ktoré sú typické pre Wilsonovu chorobu alebo ich dokonca prekračujú. V zriedkavých prípadoch sa môže zistiť pigmentovaný rohovkový prstenec pripomínajúci Kayserov-Fleischerov prstenec.

Usadeniny medi v pečeni sa detegujú histochémiou (farbenie rodanínom) a možno ich kvantifikovať biopsiou. Proteín viažuci meď sa deteguje farbením orceínom. Tieto metódy nepriamo potvrdzujú diagnózu cholestázy. Meď, ktorá sa hromadí v cholestáze, sa nezdá byť hepatotoxická. Elektrónová mikroskopia deteguje meď v elektrónovo hustých lyzozómoch, ale zmeny organel spojené s cytozolovou meďou, ktoré sú charakteristické pre Wilsonovu chorobu, sa nepozorujú. Pri cholestáze sa meď hromadí v hepatocytoch v netoxickej forme.

Vývoj hepatocelulárnej insuficiencie

Hepatocelulárna insuficiencia sa vyvíja pomaly, funkcia pečene pri cholestáze zostáva dlhodobo zachovaná. K pečeňovej insuficiencii dochádza, keď žltačka trvá 3 – 5 rokov; prejavuje sa to rýchlym nárastom žltačky, výskytom ascitu, opuchov a poklesom hladiny albumínu v sére. Svrbenie kože sa znižuje, krvácanie nereaguje na liečbu parenterálnym podávaním vitamínu K. V terminálnom štádiu sa vyvíja pečeňová encefalopatia.

Mikrozomálna oxidácia liekov. U pacientov s intrahepatálnou cholestázou sa pozoruje pokles hladín cytochrómu P450 úmerný závažnosti cholestázy.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Extrahepatické príznaky cholestázy

Okrem zjavných príznakov, ako je žltačka a svrbenie, je cholestáza sprevádzaná aj inými, menej nápadnými prejavmi, ktoré sa skúmajú najmä v prípadoch obštrukcie žlčových ciest. Závažné komplikácie sa môžu vyskytnúť, ak je pacient oslabený (dehydratácia, strata krvi, operácie, lekárske a diagnostické manipulácie). Aktivita kardiovaskulárneho systému sa mení, cievne reakcie v reakcii na arteriálnu hypotenziu (vazokonstrikcia) sú narušené. Zvyšuje sa citlivosť obličiek na škodlivé účinky arteriálnej hypotenzie a hypoxie. Pri sepse a hojení rán je narušená obranyschopnosť tela. Zvýšenie protrombínového času sa koriguje podávaním vitamínu K, ale dysfunkcia krvných doštičiek môže byť príčinou porúch koagulácie. Žalúdočná sliznica sa stáva náchylnejšou na ulceráciu. Príčiny týchto zmien sú rôzne. Žlčové kyseliny a bilirubín narúšajú metabolizmus a funkciu buniek. Zmeny v zložení sérových lipidov ovplyvňujú štruktúru a funkciu membrán. Endotoxémia môže mať škodlivý účinok. Metabolické a funkčné poruchy u pacientov s cholestázou a ťažkou žltačkou za určitých podmienok (operácie, terapeutické a diagnostické manipulácie) môžu viesť k rozvoju akútneho zlyhania obličiek, krvácania, sú sprevádzané zlým hojením rán a vysokým rizikom sepsy.

Medzi zriedkavé dedičné formy cholestázy patrí Summerskillov syndróm a Bylerova choroba (syndróm).

Summerskillov syndróm je benígna recidivujúca familiárna cholestáza charakterizovaná opakovanými epizódami cholestatickej žltačky, ktorá začína v ranom detstve a má priaznivý priebeh (bez progresie do cirhózy pečene).

Bylerova choroba (syndróm) je progresívna intrahepatálna familiárna cholestáza spôsobená patológiou génu na chromozóme XVIII, charakterizovaná fatálnym priebehom so skorou tvorbou biliárnej cirhózy pečene a smrteľným koncom.

Intrahepatálna cholestáza tehotných žien je benígne ochorenie, ktoré sa vyvíja počas tehotenstva a prejavuje sa syndrómom cholestázy.

Patogenéza ochorenia je spôsobená zvýšenou sekréciou progesterónu, estrogénov, placentárnych hormónov a vysokou syntézou cholesterolu v pečeni. Je možné, že tehotenstvo predisponuje k vzniku už existujúcich genetických defektov v sekrécii žlče. Intrahepatálna cholestáza tehotenstva sa vyvíja v posledných mesiacoch tehotenstva a prejavuje sa žltačkou, svrbením kože a laboratórnymi príznakmi cholestázy.

Histologické vyšetrenie pečene odhaľuje centrilobulárnu cholestázu bez nekrózy hepatocytov.

V posledných rokoch sa diskutuje o syndróme „miznúcich žlčovodov“. Zahŕňa ochorenia charakterizované zúžením žlčovodov:

• primárna biliárna cirhóza pečene;
• primárna sklerotizujúca cholangitída;
• autoimunitná cholangitída (zodpovedá primárnej biliárnej cirhóze pečene z hľadiska klinických a morfologických prejavov, ale líši sa od nej absenciou antimitochondriálnych protilátok);
• cholangitída známej etiológie (s cytomegalovírusovou infekciou, kryptosporidiózou, na pozadí stavov imunodeficiencie vrátane AIDS);
• recidivujúca bakteriálna cholangitída spôsobená infekciou cýst intrahepatálneho vývodu (pri Caroliho chorobe);
• vrodená atrézia alebo hypoplázia žlčových ciest;
• cholestáza, cystická fibróza a sarkoidóza.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]