Cholestáza - patogenéza

Patogenéza cholestázy pri mechanickej obštrukcii kameňom alebo striktúrou vývodu je zrejmá. Lieky, hormóny, sepsa spôsobujú poškodenie cytoskeletu a membrány hepatocytov.

Ako je známe, proces tvorby žlče zahŕňa nasledujúce energeticky závislé transportné procesy:

• zachytávanie zložiek žlče (žlčové kyseliny, organické a anorganické ióny) hepatocytmi;
• ich prenos cez sínusoidnú membránu do hepatocytov;
• vylučovanie cez kanalikulárnu membránu do žlčovej kapiláry.

Transport zložiek žlče závisí od normálneho fungovania špeciálnych transportných proteínov sínusových a kanalikulárnych membrán.

Vývoj intrahepatálnej cholestázy je založený na poruchách transportných mechanizmov:

• narušenie syntézy transportných proteínov alebo ich funkcie pod vplyvom etiologických faktorov;
• zhoršená priepustnosť membrán hepatocytov a žlčovodov;
• porušenie integrity tubulov.

Pri extrahepatálnej cholestáze má vedúcu úlohu narušenie odtoku žlče a zvýšený tlak v žlčovodoch.

V dôsledku týchto procesov dochádza k cholestáze a zložky žlče sa môžu dostávať do krvi v nadmernom množstve.

Zmeny v fluidite membrán a aktivite Na ⁺, K ⁺ -ATPázy môžu byť sprevádzané rozvojom cholestázy. Etinylestradiol znižuje fluiditu sínusoidných plazmatických membrán. V experimente na potkanoch sa dá účinku etinylestradiolu zabrániť zavedením S-adenozylmetionínu, donora metylovej skupiny, ktorý ovplyvňuje fluiditu membrány. Endotoxín Escherichia coli inhibuje aktivitu Na⁺, K ⁺ -ATPázy, zrejme pôsobí podobne ako etinylestradiol.

Integrita kanálikovej membrány môže byť narušená poškodením mikrofilamentov (zodpovedných za tonus a kontrakciu kanálikov) alebo tesných spojení. Cholestáza pod vplyvom faloidínu je spôsobená depolymerizáciou aktínových mikrofilamentov. Chlórpromazín tiež ovplyvňuje polymerizáciu aktínu. Cytochalazín B a androgény majú škodlivý účinok na mikrofilamenty, čím znižujú kontraktilitu kanálikov. Ruptúra tesných spojení (pod vplyvom estrogénov a faloidínu) vedie k zániku deliacej bariéry medzi hepatocytmi a priamemu vstupu veľkých molekúl z krvného obehu do kanálikov, regurgitácii rozpustených žlčových látok do krvi. Treba poznamenať, že tá istá látka môže ovplyvniť niekoľko mechanizmov tvorby žlče.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Možné bunkové mechanizmy cholestázy

Zloženie lipidov/fluidita membrány	Menia sa
Na +, K + -ATPáza/iné transportné proteíny	Inhibované
Cytoskelet	Zrúti sa to
Integrita tubulov (membrány, tesné spojenia)	Je to porušené

Vezikulárny transport závisí od mikrotubulov, ktorých integritu môže narušiť kolchicín a chlórpromazín. Nedostatočné vylučovanie žlčových kyselín do tubulov alebo únik z tubulov narúša tok žlče závislý od žlčových kyselín. Toto je tiež uľahčené narušením enterohepatálnej cirkulácie žlčových kyselín. Cyklosporín A inhibuje ATP-dependentný transportný proteín pre žlčové kyseliny v kanálikovej membráne.

Zmeny v prietoku žlče sa pozorujú pri poškodení žlčovodov spôsobenom zápalom, deštrukciou epitelu, ale tieto zmeny sú skôr sekundárne ako primárne. Úloha porúch v transmembránovom regulátore vodivosti epitelových buniek žlčovodov pri cystickej fibróze si vyžaduje ďalšie štúdium. Pri primárnej sklerotizujúcej cholangitíde sa génové mutácie nepozorujú častejšie ako v kontrolnej skupine.

Niektoré žlčové kyseliny, ktoré sa hromadia v cholestáze, môžu poškodiť bunky a zvýšiť cholestázu. Podávanie menej toxických žlčových kyselín (kyselina tauroursodeoxycholová) má ochranný účinok. Keď sú hepatocyty potkanov vystavené hydrofóbnym žlčovým kyselinám (kyselina taurochenodeoxycholová), pozoruje sa tvorba voľných kyslíkových radikálov v mitochondriách. Poškodenie hepatocytov sa znižuje posunutím kanálikových transportných proteínov žlčových kyselín na bazolaterálnu membránu, v dôsledku čoho sa mení polarita hepatocytu a smer transportu žlčových kyselín a zabraňuje sa akumulácii žlčových kyselín v cytoplazme.

Patomorfológia cholestázy

Niektoré zmeny sú spôsobené priamo cholestázou a závisia od jej trvania. Morfologické zmeny charakterizujúce určité ochorenia sprevádzané cholestázou sú uvedené v príslušných kapitolách.

Makroskopicky je pečeň pri cholestáze zväčšená, zelenej farby so zaobleným okrajom. V neskorších štádiách sú na povrchu viditeľné uzliny.

Svetelná mikroskopia odhaľuje výraznú stázu bilirubínu v hepatocytoch, Kupfferových bunkách a tubuloch zóny 3. Môže sa zistiť „perovitá“ dystrofia hepatocytov (zrejme spôsobená akumuláciou žlčových kyselín), penové bunky obklopené zhlukmi mononukleárnych buniek. Nekróza hepatocytov, regenerácia a nodulárna hyperplázia sú minimálne vyjadrené.

V portálnych traktoch zóny 1 sa zisťuje proliferácia duktulov v dôsledku mitogénneho účinku žlčových kyselín. Hepatocyty sa transformujú na bunky žlčovodov a tvoria bazálnu membránu. Reabsorpcia zložiek žlče bunkami duktu môže byť sprevádzaná tvorbou mikrolitov.

V prípade obštrukcie žlčovodov sa zmeny v hepatocytoch vyvíjajú veľmi rýchlo. Príznaky cholestázy sa zistia po 36 hodinách. Najprv sa pozoruje proliferácia žlčovodov, neskôr sa vyvíja fibróza portálnych ciest. Približne po 2 týždňoch stupeň zmien v pečeni už nezávisí od trvania cholestázy. Žlčové jazerá zodpovedajú ruptúram interlobulárnych žlčovodov.

Pri ascendentnej bakteriálnej cholangitíde sa v žlčovodoch a sinusoidách nachádzajú zhluky polymorfonukleárnych leukocytov.

Fibróza sa vyvíja v zóne 1. Po ústupe cholestázy sa fibróza vyvíja opačným smerom. Keď sa fibróza v zóne 1 rozšíri a oblasti fibrózy v susedných zónach sa zlúčia, zóna 3 sa nachádza v kruhu spojivového tkaniva. Vzťah medzi pečeňovými a portálnymi žilami sa v skorých štádiách ochorenia nemení, ale pri biliárnej cirhóze je narušený. Pokračujúca periduktálna fibróza môže viesť k nezvratnému vymiznutiu žlčovodov.

Edém a zápal zóny 1 sú spojené so žlčovo-lymfatickým refluxom a tvorbou leukotriénov. Môžu sa tu tvoriť aj Malloryho telieska. V periportálnych hepatocytoch sa pri farbení orceínom deteguje proteín viažuci meď.

Antigény HLA triedy I sú normálne exprimované na hepatocytoch. Správy o expresii antigénov HLA triedy II na hepatocytoch sú protichodné. Tieto antigény chýbajú na povrchu hepatocytov u zdravých detí, ale sú detegované u niektorých pacientov s primárnou sklerotizujúcou cholangitídou a autoimunitným ochorením pečene.

Pri dlhotrvajúcej cholestáze sa vyvíja biliárna cirhóza. Polia fibrózneho tkaniva v portálnych zónach sa spájajú, čo vedie k zmenšeniu veľkosti lalokov. Mostíková fibróza spája portálne trakty a centrálne oblasti, vyvíja sa nodulárna regenerácia hepatocytov. Pri biliárnej obštrukcii sa skutočná cirhóza vyvíja zriedkavo. Pri úplnom stlačení spoločného žlčovodu rakovinovým nádorom hlavy pankreasu pacienti zomierajú skôr, ako sa vyvinie nodulárna regenerácia. Biliárna cirhóza spojená s čiastočnou obštrukciou žlčových ciest sa vyvíja so striktúrami žlčovodov a primárnou sklerotizujúcou cholangitídou.

Pri biliárnej cirhóze je pečeň väčšia a intenzívnejšie zelená ako pri iných typoch cirhózy. Uzlíky na povrchu pečene sú jasne definované (nie sú rozožraté moľami). S ústupom cholestázy portálna fibróza a akumulácia žlče pomaly miznú.

Elektrónovo- mikroskopické zmeny v žlčových cestách sú nešpecifické a zahŕňajú dilatáciu, edém, zhrubnutie a kľukatosť a stratu mikroklkov. Pozoruje sa vakuolizácia Golgiho aparátu, hypertrofia endoplazmatického retikula a proliferácia lyzozómov obsahujúcich meď v kombinácii s proteínom. Vezikuly okolo kanálikov obsahujúcich žlč dodávajú hepatocytom pri svetelnej mikroskopii „perovitý“ vzhľad.

Všetky vyššie uvedené zmeny sú nešpecifické a nezávisia od etiológie cholestázy.

Zmeny v iných orgánoch pri cholestáze

Slezina je zväčšená a stvrdnutá v dôsledku hyperplázie retikuloendotelového systému a zvýšenia počtu mononukleárnych buniek. Portálna hypertenzia sa vyvíja v neskorom štádiu cirhózy pečene.

Črevný obsah je objemný a má mastný vzhľad. V prípade úplnej obštrukcie žlčovodov sa pozoruje zmena farby stolice.

Obličky sú edematózne a zafarbené žlčou. V distálnych tubuloch a zberných kanálikoch sa nachádzajú roliky obsahujúce bilirubín. Cievky môžu byť hojne infiltrované bunkami, tubulárny epitel je zničený. Je prejavený edém a zápalová infiltrácia spojivového tkaniva. Tvorba jaziev sa nepozoruje.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]