Chronická hepatitída B

Chronickej hepatitíde B nie vždy predchádza identifikovateľná akútna forma hepatitídy B. Avšak niekedy bezprostredne po akútnej epizóde dochádza k chronizácii. V iných prípadoch sa napriek náhlemu nástupu, podobnému akútnej chorobe, už vyskytuje chronická hepatitída. Približne 10% dospelých pacientov s akútnou hepatitídou B, HBsAg nezmizne zo séra počas 12 týždňov a stáva sa chronickými nosičmi. Novorodenci s hepatitídou B sa stávajú chronickými nosičmi v 90% prípadov.

Hlavné spôsoby prenosu vírusu hepatitídy B sú parenterálne (rôzne injekcie, najmä intravenózne, krvné transfúzie, ich náhrady a zložky), pohlavne a od matky po plod.

Akútna vírusová hepatitída B sa prejavuje anicterickými, ikterickými alebo fulminantnými formami. Po vyriešení akútnej vírusovej hepatitídy B 4-6 týždňov po nástupe choroby, HBsAg zmizne zo séra.

Prechod procesu na chronickú vírusovú hepatitídu sprevádza HBsAg-emei. Chronická vírusová hepatitída B (CVH-B) sa môže vyvinúť do cirhózy pečene (CP), proti ktorej sa môže vyvinúť rakovina pečene.

Chronická hepatitída B je výsledkom akútnej hepatitídy B v dôsledku pretrvávania vírusu hepatitídy B v tele . Sú rozdelené chronickou hepatitídou B v 2 hlavných variantov princípe infekcia "divoký" (NVE-pozitívne chronickou B) alebo mutantný varianty HBV (NVE-negatívne anti-NVE-pozitívny hepatitída B - pre-core / core-promótor mutantný varianty). Každá z týchto variantov má nerovnomerné rozdelenie v rôznych oblastiach, odlišné špecifické biochemický profil a replikácie HBV aktivity a ako odpoveď na liečenie interferónom alebo nukleozidových analógov. Pacient v skorých štádiách chronickej hepatitídy B môže byť detekovaný ako "divoký" typ HBV, a NVeAg-negatívne mutantný kmeň. Vzhľadom k tomu, trvanie infekcie pôsobením imunitného systému je evolúcia z "divokého" kmeňa vírusu a percenta mutantný formy sa postupne začína prevládať. A následne mutantný variant vytláča "divý" typ vírusu. V tomto ohľade sa predpokladá, že HBeAg negatívnou chronickou hepatitídou B - to je prirodzený priebeh chronickej fázy HBV infekcie, a nie samostatným nozologických forme. Navrhuje sa tiež rozlíšiť chronickú hepatitídu B s vysokou a nízkou replikačnou aktivitou. Pomocou PCR ukázala, pacientov s nízkou hladinou virémie a stanoviť vzťah medzi trvalo vysokú vírusovou záťažou a negatívnych výsledkov ochorenia - cirhózu karcinómu pečene a hepatocelulárneho. Trvalo vysoká hladina vírusovej záťaže v práve navrhovaná považované ako kritérium pre podávanie pacientovi s chronickou HBV infekciu antivírusovú terapiu.

Avšak, iba výsledky morfologické štúdie pečene hepatitídy môže byť diagnostikovaná konkrétne aktivitu a hodnotiace krok na základe takých faktorov, ako je závažnosť zápalu a fibrózy. Tak, každý pacient s merateľnými hladinami HBV by mali byť považované u pacientov s chronickou hepatitídou B a diagnostikovaná morfologicky Miera aktivity hepatitídy a fibrózy fázu v spojení s dynamikou ALT a vírusovej záťaže umožňuje lekár vykonať presnú diagnózu a rozhodnúť o vhodnosti alebo inak začínajúcich antivirotiká v súčasnosti.

Kritériá nositelsgva asymptomatická HBV je kombináciou niekoľkých znakov: HBsAg pretrvávanie po dobu dlhšiu ako 6 mesiacov, v neprítomnosti sérologické markery replikácie HBV (HBeAg, anti-NVcIgM), normálne hladiny pečeňových transamináz. Absencia histologických zmien v pečeni, alebo vzoru chronickej hepatitídy s minimálnym nekro-zápalové aktivity [index histologické aktivity (HAI) 0-4], a na úrovni DNA HBV <10 ⁵ kópií / ml.

Z hľadiska morfológie pečene "neaktívne nosič HBsAg» môže byť definovaná ako pretrvávajúca HBV infekciu bez významných zápalového procesu v nekrotické pečeni a fibrózy. Cez celkovo priaznivý výhľad pre väčšinu týchto pacientov, stav "neaktívne vírusové nosiče" nie je trvalý stav, ako sú pacienti, ktorí boli v "neaktívne nosič stavu HBsAg" fázy, to je možné, reaktivácie HBV infekcie a znovu rozvoj zápalové nekrotického procesu v pečeni , V tejto kategórii osôb je tiež nevylúčil vznik cirhózy a vývoja hepatocelulárneho karcinómu, čo odôvodňuje potrebu celoživotné dynamické sledovanie tejto skupiny pacientov. V rovnakej dobe, 0,5% z "neaktívnych nosičov HBsAg» každý rok je spontánna eliminácia HBsAg, a väčšina z týchto pacientov následne zaznamenané v krvi anti-HBs.

Chronická infekcia HBV je charakterizovaná širokou škálou klinických variantov priebehu a výsledku ochorenia. Prideliť 4 fázy prirodzený priebeh HBV-chronickej infekcie, v závislosti na prítomnosti krvi v HBeAg pacienta, a ALT zvýšiť stupeň hladiny virémie: fáze imunitná tolerancia, imunitný klírens fáza, imunitný kontrolné fázy a fázy reaktivácie.

Nezávislé rizikové faktory vývoja hepatocelulárneho karcinómu sú mužské pohlavie pacienta, fajčenie, zneužívanie alkoholu, zvýšené hladiny ALT, prítomnosť HBeAg. Trvalo vysoká úroveň DNA HBV (> 10 ⁵ kópií / ml, alebo 20 000, ME).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Chronická HBe-pozitívna hepatitída B

Chronická hepatitída spôsobená HBV infekcie spôsobené "divokým" typ vírusu HBV, prevláda hlavne v Európe a Severnej Amerike, ale aj v oblastiach s vysokou nosnou HBsAg. Je charakterizovaná neustále sa zvyšujúcou aktivitou pečeňových transferov a vysokou mierou virémie. V závislosti od veku v čase infekcie sa tento variant vírusovej hepatitídy B mení. Deti infikovaná v maternici alebo perinatálne na 18-20 rokov, pozorovaná imunitný tolerancia fáza - normálne hladiny ALT, neprítomnosť klinických príznakov ochorenia, minimálna histologických zmien v pečeni, ale prítomnosť vysokej úrovni replikácie HBV DNA a HBeAg-emiya. Po dosiahnutí dospelosti sa niektorí z týchto pacientov podrobia spontánnemu klírensu HBeAg. Imunitný klírens HBeAg môže byť bez príznakov alebo sprevádzané klinickými príznakmi akútnej hepatitídy B. V ďalšej remisie ochorenia môže dôjsť v prechodnej fáze a chronickej HBV infekcie s nedetegovateľnou úroveň HBV DNA v HBsAg odolnej pozadí EMII.

Avšak podstatná časť nakazených v maternici alebo perinatálne následne vyvíja HBeAg-pozitívnou chronickou hepatitídou B s hladinami ALT v sére zvýšené, a nedochádza sérokonverzia HBeAg / anti-HBe a vytvorí progresívny priebeh hepatitídy s možným výsledkom v cirhózy , Pokiaľ dôjde k infekcii v detstve, väčšina z HB Ag-pozitívnych detí majú zvýšené hladiny ALT v krvnom sére, a HBeAg sérokonverzii na anti-NVE sa zvyčajne objavuje vo veku 13-16 rokov medzi. U pacientov infikovaných v dospelosti (typické pre Európe a Severnej Amerike), čo je ochorenie charakterizované prítomnosťou klinických príznakov, trvalo zvýšené ALT aktivitu. Prítomnosť HBeAg a HBV DNA v krvi, histologický obraz chronickej hepatitídy. Medzi pacientmi všetkých vekových kategórií s HBV infekcie získané v detstve alebo v dospelých, frekvencie spontánneho vylučovanie z tela HBeAg je od 8 do 12% ročne. Frekvencia spontánneho klírensu HBsAg je 0,5 - 2% ročne. Všeobecne platí, že počet pacientov s chronickou HBV infekciou 70-80% časom stať asymptomatických nosičov, a u 20-50% pacientov s chronickou HBV infekciou a progresii ochorenia sa vyvíja v priebehu 10-50 rokov, môže tvoriť cirhózu a hepatocelulárny karcinóm.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Chronická HBeAg negatívna hepatitída B

Chronická hepatitída spôsobená HBV mutantný varianty, vyznačujúci sa tým, že sa v krvi proti NVE, absencia HBeAg a HBV nižších koncentráciách v porovnaní s B HBeAg negatívnou chronickou hepatitídou B HBcAg-vírusové pozitivnym nepatitom - najbežnejší forma v južnej Európe a Ázii, v severnej Európe a v Spojených štátoch sa vyskytuje u 10-40% jedincov s chronickou infekciou HBV. V Stredomorí tohto prevedenia infekcie hepatitídy B, sa zvyčajne vyskytuje v detstve, bez príznakov po dobu 3-4 rokov, čo vedie k cirhóze pečene v priemere 45 rokov veku. U HBeAg-negatívnych chronickej hepatitídy B je charakterizovaný trvalo zvýšené alebo aktivity ACT a ALT (3-4 krát nad normálne), pozorovanú u 3-40% pacientov, alebo kolísavý činnosť ACT a ALT (45-65%) a menej časté dlhodobé spontánne remisie (6-15%) prípadov. Denný HBeAg-negatívnej chronickej hepatitídy B v neaktívne fáze, je non-replikačné vírusové infekcie alebo spontánne zotavenie ťažko splnené.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Liečba chronickej hepatitídy B

Komponenty koncepcie "reakcie na liečbu" sú teraz definované a štandardizované.

• Biochemická odpoveď (rozumie sa, že pred liečbou mal pacient zvýšenú hladinu ALT) - normalizácia indexov ALT na pozadí terapie.
• Histologická odpoveď - zlepšenie histologické aktivity o 2 body (na stupnici IGA - histologický index aktivity - 0-18 bodov), bez obetovania fibrózu alebo zlepšenie tohto parametra porovnaním pečeňovej biopsie pred a po liečbe.
• Virologická odpoveď - zníženie vírusovej záťaže na nedetegovateľné hladiny v krvi (v závislosti na citlivosti použitého spôsobu a testovacieho systému) a vymiznutie HBeAg u pacienta s prítomnosťou HBeAg v krvi pred začatím liečby.
• Úplnou odpoveďou je prítomnosť biochemických a virologických kritérií odozvy a zmiznutia HBeAg.

Tiež sú tu tieto pojmy: odozva na liečbu počas liečby, trvalá odpoveď na liečbu (priebehu), odpoveď na konci liečby (na konci plánovaného priebehu liečby), trvalé odozvy po ošetrení šiestich mesiacov a trvalé odozvy po ošetrení v 12. Mesiaci.

Nasledujúce výrazy sa používajú aj pri charakterizácii exacerbácií:

• virologická exacerbácia (prienik) - výskyt alebo zvýšenie vírusovej záťaže HBV DNA o viac ako 1xIg10 (desaťnásobné zvýšenie) po dosiahnutí virologickej odpovede na antivírusovú liečbu;
• virologické prielom (rebound) - zvýšenie vírusovej záťaže HBV DNA je viac než 20 000 IU / ml, alebo zvýšenie vírusovej záťaže hladín HBV DNA väčšie ako pred začatím liečby bola registrovaná na pozadí prebiehajúcej antivírusovej terapie. Trvanie liečby vrátane dosiahnutia konečného cieľa liečby (konsolidácia výsledku, konsolidácia terapie) závisí od variantu chronickej vírusovej hepatitídy B a druhu liečeného lieku.

Liečba chronickej hepatitídy B sa uskutočňuje s prípravkami s interferónom alebo s nukleozidovými analógmi.

Na Ukrajine pre liečbu chronickej hepatitídy B sú registrované 2. Typu interferónu prípravky (štandardný interferón alfa, interferón alfa-pegilirovannyn 2) a 3 analógov nukleozidov: lamivudín, entekaviru a telbivudín.

Liečba interferónom

Liečba sa štandardným IFN sa odporúča u pacientov s chronickou hepatitídou B s nízkou vírusovou záťažou a zvýšené hladiny sérových transamináz (2 normy), pretože vyššie vírusovej záťaže a normálne hodnoty ALT počas liečby je neúčinný. Liečba pacientov NVE štandardným interferónom-pozitívny chronickou hepatitídou B umožňuje dosiahnuť sérokonverzia HBeAg / Anti-HBe v 18-20% pacientov, odolný biochemická reakcia je zaznamenaná v 23-25% pacientov, a virologická odpoveď na liečbu - 37% pacientov. U 8% pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, je možné dosiahnuť úplnú odpoveď na liečbu (vymiznutie HBsAg). Pri HBeg-negatívnej chronická hepatitída B, aj keď väčší podiel odpovede na liečbu, počas liečby (60-70% virologické a biochemické reakcie) rezistentné reakcie registra iba 20% pacientov, a vo väčšine prípadov zhoršenia zaznamenaných po ukončení liečby. Liečba bola vykonávaná po dobu 16 týždňov v dávke 5 miliónov ME denne alebo 10 miliónov ME trikrát týždenne subkutánne.

Pegylovaný interferón alfa-2 má rovnaké náznaky ako štandardný interferón, ale účinnosť liečby je vyššia, pokiaľ ide o mieru sérokonverzie (27-32%). Liečba sa uskutočňuje 48 týždňov v dávke 180 μg 1krát týždenne subkutánne.

Liečba lamivudínom

Pacienti HBe-pozitívne chronickou hepatitídou B sa podarí dosiahnuť sérokonverzia HBeAg / anti-HBe v 16-18% prípadov pri použití 100 mg účinnej látky orálne raz denne po celý rok a v 27% prípadov v aplikácii tohto prípravku po dobu 2 rokov. Zlepšenie histologického charakteru pečene bolo zaznamenané bez ohľadu na sérokonverzie u približne 50% pacientov. U pacientov s HBeAg-negatívnej chronickej hepatitídy B počas liečby s lamivudínom pre 48-52 týždňov virologické a biochemické reakcie sa pozorovala u 70% pacientov, ale po ukončení liečby u 90% pacientov zaznamenané návrat k virémie a zvýšenej ALT. Zlepšenie histologického vzoru pečene je zaznamenané aj u viac ako polovice pacientov po každoročnom priebehu liečby. Úplná virologická odpoveď sa spravidla nezaznamenáva. Kombinovaná liečba s interferónom a lamivudínom nepreukázala žiadne výhody oproti monoterapii s pegylovaným interferónom.

Významnou nevýhodou liečby lamivudínom je vysoká pravdepodobnosť rezistencie na liek (17-30% po 2 rokoch) v dôsledku mutácie vírusu. Liečba sa môže ukončiť po 6 mesiacoch po dosiahnutí sérokonverzie (6 mesiacov konsolidovanej liečby). Liečba sa vykonáva v dávke 100 mg denne per os. Lamivudín je charakterizovaný dobrým bezpečnostným profilom.

Liečba entekavirom

Entekavir najefektívnejšie a rýchlo potláča replikáciu HBV v priebehu 48 týždňov liečby (67 a 90% účinnosti pri NVE-pozitívnych a NVE-negatívne chronickej hepatitídy B, v tomto poradí), a s viac ako 70% účinnosť tvorby biochemické remisie pri ktorej a iných foriem chronickej hepatitídy B Účinok rýchleho zníženia hladiny vírusovej záťaže sa zaznamenáva aj u pacientov s pôvodne vysokou replikačnou aktivitou. Histologická odpoveď zaznamenaná v 70-72% pacientov s NVE NVE-pozitívne a negatívne chronickou hepatitídou B po 48 týždňoch liečby. Sérokonverzia NVE / anti-NVE rokom terapia nepresahuje 21%, ale zvyšuje sa s rastúcou dobou liečby (11% pacientov pokračovať v liečbe na ďalší rok). Dôležitou výhodou entekaviru je nízka pravdepodobnosť vzniku rezistencie na liečbu (menej ako 1% po 5 rokoch liečby). Optimálne trvanie liečby nie je určené. Liečba entekavirom sa vykonáva v dávke 0,5 mg denne per os. Trvanie konsolidačnej liečby pre HBe-pozitívnu vírusovú hepatitídu B sa odporúča najmenej 6 mesiacov. U pacientov s rozvinutou rezistenciou alebo refraktérnosťou k liečbe lamivudínom sa liečba vykonáva v dávke 1,0 mg denne počas najmenej 6 mesiacov. Entekavir sa vyznačuje dobrým bezpečnostným profilom.

Liečba telbivudínom

Telbivudín vyznačujúci účinné inhibícia replikácie HBV po 48 týždňoch liečby (60 a 88% účinnosti v HBe-pozitívnym a HBe-negatívne chronickej hepatitídy B, v tomto poradí, a s viac ako 70% účinnosť tvorby biochemickej remisii počas tohto a iných foriem chronickej vírusovej hepatitídy B). Histologická odpoveď sa zaznamená v 65-67% pacientov s HBe-pozitívnym a HBe-negatívne chronickej hepatitídy B. Frekvenciu sérokonverzie HBe, anti-HBe po roku liečby neprekročí 23%. Riziko vzniku rezistencie na telbivudín), oveľa menšie ako lamivudín, ale vyššie ako v liečbe entekaviru (8-17% po 2 rokoch liečby). Telbivudín je charakterizovaný dobrým bezpečnostným profilom. Liečba telbivudínom sa vykonáva v dávke 600 mg denne per os. Trvanie konsolidačnej liečby HBe-pozitívnej vírusovej hepatitídy B sa odporúča najmenej 6 mesiacov.

Pacienti s chronickou hepatitídou B sú schopní pracovať. Pozorovanie infekčných chorôb sa odporúča; polyclinic, špecialista v hepatologickom centre. V prípade enzýmu: exacerbácie choroby odporúčajú oslobodenie od práce, so zvýšenou aktivitou ALT s viac ako 10 normami, odporúča sa hospitalizácia. Pacienti s cirhózou pečene majú obmedzenú schopnosť pracovať bez dekompenzácie a nie sú schopní pracovať, ak existujú príznaky dekompenzácie ochorenia.

Entekavir (Baraklyud) je nukleozidový analóg guanozínu silný a selektívny účinok proti DNA polymeráze vírusu hepatitídy B. Je rýchlo a silno inhibuje replikáciu vírusu na nedetegovateľné hladiny, ako aj nízku hladinu rezistencie.

Indikácie na použitie. Liek je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s chronickou hepatitídou B, sprevádzaných kompenzovanou funkciou pečene, prejavmi aktívnej replikácie vírusu a zápalom pečene.

V súčasnej klinickej účinnosti entekaviru inštalovaného v šiestich klinických štúdií fázy II-III, ďalších dvanásť výskumnej fázy II-IV sú plánované pre štúdium účinnosti entekaviru v určitej kategórie pacientov, a tiež pre stanovenie účinnosti porovnávacie s inými antivírusovými liekmi. Treba poznamenať, že väčšina klinických štúdií entekaviru sa uskutočnila za účasti ruských výskumných centier.

Podľa výsledkov registrácia klinických štúdií, ktoré sa zúčastnilo celkovo približne 1700 pacientov s chronickou hepatitídou B, entekavir preukázal maximálnu schopnosť inhibovať replikáciu vírusu hepatitídy B, a minimálne riziko vývoja rezistencie, a to najmä u pacientov, ktorí boli predtým liečení nukleozidovými analógmi.

Baraklad je dobre tolerovaný, má vysoký bezpečnostný profil, rovnako ako lamivudín, je vhodný na použitie (jedna tableta denne). Na základ tejto prípravy je zahrnutá v súčasných odporúčaní pre liečbu pacientov s chronickou hepatitídou B ako prvá línia drogy (napríklad odporúčanie Americkej asociácie pre štúdium ochorenie pečene, 2007; odporúčanie Európskej asociácie pre ochorenie pečene, 2008).

Spôsob podávania a dávka. Baraklyud perorálne nalačno (tj aspoň 2 hodiny po jedle a aspoň 2 hodiny pred ďalším jedlom). Odporúčaná dávka lieku Baraccluda je 0,5 mg jedenkrát denne. Refraktérnych na lamivudín pacientov (tj pacienti s anamnézou virémie vírusom hepatitídy B, pokračuje na pozadí liečbou lamivudínom, alebo u pacientov s preukázanou odolnosťou voči lamivudínu), sa odporúča, aby vymenovať entekavir 1 mg jedenkrát denne.