Chronická hepatitída B

Chronickej hepatitíde B nie vždy predchádza rozpoznateľná akútna forma hepatitídy B. Chronizácia sa však niekedy vyskytuje bezprostredne po akútnej epizóde. V iných prípadoch je napriek náhlemu nástupu podobnému akútnemu ochoreniu už chronická hepatitída prítomná. U približne 10 % dospelých pacientov s akútnou hepatitídou B HBsAg nezmizne zo séra do 12 týždňov a stávajú sa chronickými nosičmi. Novorodenci s hepatitídou B sa stávajú chronickými nosičmi v 90 % prípadov.

Hlavné cesty prenosu vírusu hepatitídy B sú parenterálne (rôzne injekcie, najmä intravenózne, transfúzie krvi, jej náhrad a zložiek), sexuálne a z matky na plod.

Akútna vírusová hepatitída B sa prejavuje v anikterickej, ikterickej alebo fulminantnej forme. Po vymiznutí akútnej vírusovej hepatitídy B HBsAg mizne zo séra do 4 – 6 týždňov od začiatku ochorenia.

Prechod procesu na chronickú vírusovú hepatitídu je sprevádzaný HBsAgémiou. Chronická vírusová hepatitída B (CHVH-B) sa môže vyvinúť do cirhózy pečene (LC), na pozadí ktorej sa môže vyvinúť rakovina pečene.

Chronická hepatitída B je dôsledkom akútnej hepatitídy B spôsobenej pretrvávaním vírusu hepatitídy B v tele. Chronická hepatitída B sa zvyčajne delí na 2 hlavné varianty na základe infekcie „divokým“ (HBe-pozitívny chronický B) alebo mutantným variantom HBV (HBe-negatívny anti-HBe-pozitívny vírus hepatitídy B - pre-core/core-promoter mutantné varianty). Každý z týchto variantov má nerovnomerné rozloženie v rôznych oblastiach, vyznačuje sa určitým biochemickým a replikačným profilom aktivity HBV a odpoveďou na liečbu interferónom aj nukleozidovými analógmi. V skorých štádiách chronickej hepatitídy B môže mať pacient „divoký“ typ HBV aj HBeAg-negatívny mutantný kmeň. S predlžujúcim sa trvaním infekcie sa „divoký“ kmeň vírusu vyvíja pod vplyvom imunitného systému tela a percento mutantných foriem postupne začína prevládať a následne mutantný variant nahrádza „divoký“ typ vírusu. V tejto súvislosti sa predpokladá, že HBeAg-negatívna chronická vírusová hepatitída B je fázou prirodzeného priebehu chronickej infekcie HBV a nie samostatnou nozologickou formou. Navrhuje sa tiež rozlišovať medzi chronickou hepatitídou B s vysokou a nízkou replikačnou aktivitou. Použitie PCR umožnilo identifikovať pacientov s nízkou virémiou a stanoviť vzťah medzi konštantne vysokou vírusovou záťažou a nepriaznivými výsledkami ochorenia - cirhózou pečene a hepatocelulárnym karcinómom. Konštantne vysoká vírusová záťaž sa v súčasnosti navrhuje považovať za jedno z kritérií pre predpisovanie antivírusovej liečby pacientovi s chronickou infekciou HBV.

Avšak iba výsledky morfologického vyšetrenia pečene môžu diagnostikovať hepatitídu konkrétnej aktivity a štádia na základe posúdenia takých ukazovateľov, ako je závažnosť zápalu a fibróza. Preto by sa mal každý pacient s detekovateľnou hladinou HBV považovať za pacienta s chronickou hepatitídou B a morfologicky diagnostikovaný stupeň aktivity hepatitídy a štádium fibrózy v kombinácii s dynamikou aktivity ALT a úrovňou vírusovej záťaže umožňuje lekárovi stanoviť presnú diagnózu a rozhodnúť o vhodnosti alebo nevhodnosti začatia antivírusovej liečby v tomto okamihu.

Kritériá pre asymptomatické nosičstvo HBV sú kombináciou viacerých znakov: pretrvávanie HBsAg počas 6 mesiacov alebo dlhšie pri absencii sérologických markerov replikácie HBV (HBeAg, anti-HBcIgM), normálne hladiny pečeňových transamináz, absencia histologických zmien v pečeni alebo obraz chronickej hepatitídy s minimálnou nekrozápalovou aktivitou [index histologickej aktivity (HAI) 0-4] a hladina HBV DNA <105 ^kópií /ml.

Z hľadiska morfológie pečene možno „neaktívne nosičstvo HBsAg“ definovať ako pretrvávajúcu infekciu HBV bez výrazného zápalovo-nekrotického procesu v pečeni a fibrózy. Napriek všeobecne priaznivej prognóze pre väčšinu týchto pacientov nemožno stav „neaktívneho nosiča vírusu“ považovať za trvalý stav, pretože u pacientov, ktorí boli vo fáze „neaktívneho nosiča HBsAg“, je možná reaktivácia infekcie HBV a opakovaný rozvoj výrazného zápalovo-nekrotického procesu v pečeni. V tejto kategórii ľudí je možný aj vznik cirhózy a rozvoj hepatocelulárneho karcinómu, čo odôvodňuje potrebu celoživotného dynamického sledovania tejto skupiny pacientov. Zároveň k spontánnej eliminácii HBsAg dochádza každoročne u 0,5 % „neaktívnych nosičov HBsAg“ a následne sa v krvi väčšiny týchto pacientov zaregistrujú anti-HBs.

Chronická HBV infekcia sa vyznačuje širokou škálou klinických variantov priebehu a výsledkov ochorenia. V závislosti od prítomnosti HBeAg v krvi pacienta, stupňa zvýšenia ALT a úrovne virémie sa rozlišujú 4 fázy prirodzeného priebehu chronickej HBV infekcie: fáza imunitnej tolerancie, fáza imunitného klírensu, fáza imunitnej kontroly a fáza reaktivácie.

Nezávislými rizikovými faktormi pre vznik hepatocelulárneho karcinómu sú mužské pohlavie pacienta, fajčenie, zneužívanie alkoholu, zvýšené hladiny ALT, prítomnosť HBeAg a pretrvávajúce vysoké hladiny HBV DNA (> 105 ^kópií /ml alebo 20 000 IU).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Chronická HBe-pozitívna hepatitída B

Chronická hepatitída spôsobená infekciou HBV spôsobenou „divým“ typom vírusu HBV je rozšírená najmä v Európe a Severnej Amerike, ale vyskytuje sa aj v regiónoch s vysokou úrovňou nosičstva HBsAg. Vyznačuje sa neustále zvýšenou aktivitou pečeňových transferáz a vysokými hladinami virémie. V závislosti od veku v čase infekcie prebieha tento variant vírusovej hepatitídy B odlišne. U detí infikovaných in utero alebo perinatálne do 18 – 20 rokov sa pozoruje fáza imunitnej tolerancie – normálne hladiny ALT, žiadne klinické príznaky ochorenia, minimálne histologické zmeny v pečeni, ale prítomnosť vysokej úrovne replikácie HBV DNA a HBeAgémie. Po dosiahnutí dospelosti dochádza u niektorých z týchto pacientov k spontánnemu vymiznutiu HBeAg. Imunitné vymiznutie HBeAg môže byť asymptomatické alebo sprevádzané klinickými príznakmi akútnej hepatitídy B. Následne môže dôjsť k remisii ochorenia a prechodu do fázy chronickej infekcie HBV s nedetekovateľnou hladinou HBV DNA na pozadí pretrvávajúcej HBsAgémie.

Významná časť jedincov infikovaných in utero alebo perinatálne sa však následne vyvinie HBeAg-pozitívna chronická vírusová hepatitída B so zvýšenými hladinami ALT v krvnom sére, pričom k sérokonverzii HBeAg/anti-HBe nikdy nedochádza a vyvíja sa progresívna hepatitída s možným koncom v cirhóze pečene. Ak sa infekcia vyskytne v detstve, väčšina HB Ag-pozitívnych detí má zvýšené hladiny ALT v krvnom sére a k sérokonverzii HBeAg na anti-HBe zvyčajne dochádza vo veku 13 – 16 rokov. U pacientov infikovaných v dospelosti (typické pre Európu a Severnú Ameriku) sa ochorenie vyznačuje prítomnosťou klinických príznakov, pretrvávajúcou zvýšenou aktivitou ALT, prítomnosťou HBeAg a HBV DNA v krvi a histologickým obrazom chronickej hepatitídy. U pacientov všetkých vekových skupín s infekciou HBV získanou v detstve alebo dospelosti sa miera spontánnej eliminácie HBeAg z tela pohybuje od 8 do 12 % za rok. Miera spontánneho klírensu HBsAg je 0,5 – 2 % za rok. Celkovo sa 70 – 80 % pacientov s chronickou infekciou HBV časom stane asymptomatickými nosičmi a u 20 – 50 % pacientov s chronickou infekciou HBV sa vyvinie progresívne ochorenie a v priebehu 10 – 50 rokov sa u nich môže vyvinúť cirhóza pečene a hepatocelulárny karcinóm.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Chronická HBeAg-negatívna hepatitída B

Chronická hepatitída spôsobená mutantným variantom HBV sa vyznačuje prítomnosťou anti-HBe v krvi, absenciou HBeAg a nižšími koncentráciami HBV v porovnaní s HBcAg-pozitívnou vírusovou nepatitídou B. Chronická HBeAg-negatívna vírusová hepatitída B je najčastejšou formou v južnej Európe a Ázii, v severnej Európe a USA sa vyskytuje u 10 – 40 % osôb s chronickou infekciou HBV. V oblasti Stredomoria sa infekcia týmto variantom vírusovej hepatitídy B zvyčajne vyskytuje v detstve, je asymptomatická 3 – 4 desaťročia a vedie k cirhóze pečene v priemere do 45. roku života. Priebeh HBeAg-negatívnej chronickej vírusovej hepatitídy B sa vyznačuje buď pretrvávajúcou zvýšenou aktivitou AST a ALT (3 – 4-krát vyššou ako je normálne), ktorá sa pozoruje u 3 – 40 % pacientov, alebo kolísavou aktivitou AST a ALT (45 – 65 %) a zriedkavými dlhodobými spontánnymi remisiami (6 – 15 %) prípadov. Prechod HBeAg-negatívnej chronickej hepatitídy B do neaktívnej nereplikatívnej fázy vírusonosičstva alebo spontánneho zotavenia sa takmer nikdy nepozoruje.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Liečba chronickej hepatitídy B

Základné zložky konceptu „reakcia na liečbu“ sú teraz definované a štandardizované.

• Biochemická odpoveď (čo znamená, že pacient mal pred liečbou zvýšenú hladinu ALT) - normalizácia hladín ALT počas terapie.
• Histologická odpoveď - zlepšenie indexov histologickej aktivity o 2 body (podľa stupnice IGA - index histologickej aktivity - 0-18 bodov) bez zhoršenia indexov fibrózy alebo so zlepšením tohto indexu pri porovnaní výsledkov biopsie pečene pred a po ukončení liečby.
• Virologická odpoveď - zníženie hladiny vírusovej záťaže v krvi na nedetekovateľnú úroveň (v závislosti od citlivosti použitej metódy a testovacieho systému) a vymiznutie HBeAg u pacienta s prítomnosťou HBeAg v krvi pred začiatkom liečby.
• Úplná odpoveď – prítomnosť biochemických a virologických kritérií odpovede a vymiznutie HBeAg.

Rozlišujú sa aj tieto pojmy: odpoveď na liečbu počas terapie, pretrvávajúca odpoveď počas terapie (počas celej liečby), odpoveď na konci terapie (na konci plánovanej liečby), trvalá odpoveď po ukončení terapie v šiestom mesiaci a trvalá odpoveď po ukončení terapie v 12. mesiaci.

Na opis exacerbácií sa používajú aj nasledujúce termíny:

• virologický prielom - objavenie sa alebo zvýšenie vírusovej záťaže HBV DNA o viac ako 1xIg10 (desaťnásobné zvýšenie) po dosiahnutí virologickej odpovede na pozadí antivírusovej liečby;
• virologický prielom (rebound) - zvýšenie hladiny vírusovej záťaže HBV DNA o viac ako 20 000 IU/ml alebo zvýšenie hladiny vírusovej záťaže HBV DNA vyššie ako bolo zaznamenané pred liečbou počas pokračujúcej antivírusovej liečby. Trvanie liečby, a to aj po dosiahnutí konečného cieľa liečby (konsolidácia výsledku, konsolidačná terapia), závisí od typu chronickej vírusovej hepatitídy B a typu lieku použitého na liečbu.

Liečba chronickej hepatitídy B sa vykonáva interferónovými prípravkami alebo nukleozidovými analógmi.

Na Ukrajine sú na liečbu chronickej hepatitídy B registrované 2 typy interferónových liekov (štandardný interferón alfa, pegylovaný interferón alfa-2) a 3 nukleozidové analógy: lamivudín, entekavir a telbivudín.

Liečba interferónom

Liečba štandardným interferónom sa odporúča pacientom s chronickou hepatitídou B s nízkou vírusovou záťažou a zvýšenými hladinami sérových aminotransferáz (viac ako 2 normálne hodnoty), pretože liečba je neúčinná pri vysokej vírusovej záťaži a normálnych hladinách ALT. Liečba štandardným interferónom u pacientov s HBe-pozitívnou chronickou hepatitídou B umožňuje dosiahnuť sérokonverziu HBeAg/anti-HBe u 18 – 20 % pacientov, stabilná biochemická odpoveď sa zaznamenáva u 23 – 25 % pacientov a virologická odpoveď na liečbu u 37 % pacientov. U 8 % pacientov, ktorí reagovali na liečbu, sa dá dosiahnuť úplná odpoveď na liečbu (vymiznutie HBsAg). Pri HBeg-negatívnej chronickej hepatitíde B sa napriek vyššiemu percentu pacientov reagujúcich na liečbu počas liečby (60 – 70 % virologická a biochemická odpoveď) zaznamená stabilná odpoveď iba u 20 % pacientov a vo väčšine prípadov sa po ukončení liečby zaznamená exacerbácia. Liečba sa vykonáva počas 16 týždňov dávkou 5 miliónov IU denne alebo 10 miliónov IU trikrát týždenne subkutánne.

Pegylovaný interferón alfa-2 má rovnaké indikácie ako štandardný interferón, ale účinnosť liečby je vyššia z hľadiska sérokonverzie (27 – 32 %). Liečba sa podáva počas 48 týždňov v dávke 180 mcg jedenkrát týždenne subkutánne.

Liečba lamivudínom

U pacientov s HBe-pozitívnou chronickou hepatitídou B sa sérokonverzia HBeAg/anti-HBe dosiahne v 16 – 18 % prípadov pri perorálnom užívaní 100 mg lieku jedenkrát denne počas jedného roka a v 27 % prípadov pri užívaní tohto lieku počas 2 rokov. Zlepšenie histologického obrazu pečene sa zaznamenalo bez ohľadu na sérokonverziu u približne 50 % pacientov. U pacientov s HBeAg-negatívnou chronickou hepatitídou B sa počas liečby lamivudínom počas 48 – 52 týždňov pozorovala virologická a biochemická odpoveď u 70 % pacientov, ale po ukončení liečby sa u 90 % pacientov zaznamenal návrat k virémii a zvýšenie aktivity ALT. Zlepšenie histologického obrazu pečene sa tiež zaznamenalo u viac ako polovice pacientov po ročnej liečbe. Úplná virologická odpoveď sa spravidla nezaznamenala. Kombinovaná liečba interferónom a lamivudínom nepreukázala žiadnu výhodu oproti monoterapii pegylovanými interferónmi.

Významnou nevýhodou liečby lamivudínom je vysoká pravdepodobnosť vzniku rezistencie na liek (17 – 30 % po 2 rokoch) v dôsledku mutácie vírusu. Liečbu možno ukončiť 6 mesiacov po dosiahnutí sérokonverzie (6 mesiacov konsolidovanej liečby). Liečba sa vykonáva v dávke 100 mg denne perorálne. Lamivudín sa vyznačuje dobrým bezpečnostným profilom.

Liečba entekavirom

Entekavir najúčinnejšie a najrýchlejšie potláča replikáciu HBV v priebehu 48 týždňov liečby (67 % a 90 % účinnosť u HBe-pozitívnej a HBe-negatívnej chronickej hepatitídy B) a s viac ako 70 % účinnosťou pri vytváraní biochemickej remisie u oboch foriem chronickej hepatitídy B. Účinok rýchleho zníženia úrovne vírusovej záťaže sa zaznamenáva aj u pacientov s počiatočne vysokou replikačnou aktivitou. Histologická odpoveď sa zaznamenáva u 70 – 72 % pacientov s HBe-pozitívnou a HBe-negatívnou chronickou hepatitídou B po 48 týždňoch liečby. Frekvencia sérokonverzie HBe/anti-HBe po jednom roku liečby nepresahuje 21 %, ale zvyšuje sa so zvyšujúcou sa dĺžkou liečby (u 11 % pacientov, ktorí pokračovali v liečbe ďalší rok). Významnou výhodou entekaviru je nízka pravdepodobnosť vzniku rezistencie na liečbu (menej ako 1 % po 5 rokoch liečby). Optimálne trvanie liečby nebolo stanovené. Entekavir sa podáva v dávke 0,5 mg denne perorálne. Odporúčané trvanie konsolidačnej liečby HBe-pozitívnej infekcie vírusom hepatitídy B je najmenej 6 mesiacov. Pacientom s rozvinutou rezistenciou alebo refraktérnosťou na lamivudín sa liečba podáva v dávke 1,0 mg denne počas najmenej 6 mesiacov. Entekavir má dobrý bezpečnostný profil.

Liečba telbivudínom

Telbivudín sa vyznačuje účinným potlačením replikácie HBV v priebehu 48 týždňov liečby (60 % a 88 % účinnosť pri HBe-pozitívnej a HBe-negatívnej chronickej hepatitíde B a viac ako 70 % účinnosť pri vytváraní biochemickej remisie pri oboch formách chronickej vírusovej hepatitídy B). Histologická odpoveď sa zaznamenáva u 65 – 67 % pacientov s HBe-pozitívnou a HBe-negatívnou chronickou hepatitídou B. Frekvencia sérokonverzie HBe anti-HBe po jednom roku liečby nepresahuje 23 %. Riziko vzniku rezistencie na telbivudín je výrazne nižšie ako pri lamivudíne, ale vyššie ako pri liečbe entekavirom (8 – 17 % po 2 rokoch liečby). Telbivudín sa vyznačuje dobrým bezpečnostným profilom. Liečba telbivudínom sa vykonáva v dávke 600 mg denne perorálne. Trvanie konsolidačnej liečby HBe-pozitívnej vírusovej hepatitídy B sa odporúča najmenej 6 mesiacov.

Pacienti s chronickou hepatitídou B sú práceneschopní. Odporúča sa ich sledovanie u špecialistu na infekčné choroby, na poliklinike alebo v hepatologickom centre. V prípade enzymatickej exacerbácie ochorenia sa odporúča odísť z práce, pri zvýšení aktivity ALT o viac ako 10 noriem sa odporúča hospitalizácia. Pacienti s cirhózou pečene majú obmedzenú schopnosť pracovať pri absencii dekompenzácie a sú neschopní pracovať pri príznakoch dekompenzácie ochorenia.

Entekavir (Baraclude) je analóg guanozínového nukleozidu so silnou a selektívnou aktivitou proti DNA polymeráze vírusu hepatitídy B. Rýchlo a silne inhibuje replikáciu vírusu na nedetekovateľné úrovne a vyznačuje sa tiež nízkou úrovňou rezistencie.

Indikácie na použitie. Liek je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s chronickou hepatitídou B, sprevádzanou kompenzovanou funkciou pečene, príznakmi aktívnej replikácie vírusu a zápalom pečene.

V súčasnosti bola klinická účinnosť entekaviru stanovená v šiestich klinických štúdiách fázy II-III a plánuje sa ďalších dvanásť štúdií fázy II-IV na štúdium účinnosti entekaviru u určitých kategórií pacientov, ako aj na stanovenie porovnávacej účinnosti s inými antivírusovými liekmi. Treba poznamenať, že väčšina klinických štúdií entekaviru sa uskutočnila za účasti ruských výskumných centier.

Na základe výsledkov registračných klinických štúdií, ktorých sa zúčastnilo celkovo približne 1 700 pacientov s chronickou hepatitídou B, entekavir preukázal maximálnu schopnosť potlačiť replikáciu vírusu hepatitídy B a minimálne riziko vzniku rezistencie, najmä u pacientov, ktorí predtým nedostávali nukleozidové analógy.

Baraclude je dobre tolerovaný, má vysoký bezpečnostný profil, podobne ako lamivudín, a ľahko sa užíva (jedna tableta denne). Na základe toho je liek zaradený do moderných odporúčaní pre liečbu pacientov s chronickou hepatitídou B ako liek prvej voľby (napr. odporúčania Americkej asociácie pre štúdium ochorení pečene, 2007; odporúčania Európskej asociácie pre ochorenia pečene, 2008).

Spôsob podávania a dávkovanie. Baraclude sa má užívať perorálne nalačno (t. j. najmenej 2 hodiny po jedle a najneskôr 2 hodiny pred ďalším jedlom). Odporúčaná dávka Baraclude je 0,5 mg jedenkrát denne. U pacientov refraktérnych na lamivudín (t. j. u pacientov s anamnézou virémie vírusu hepatitídy B, ktorá pretrváva počas liečby lamivudínom, alebo u pacientov s potvrdenou rezistenciou na lamivudín) je odporúčaná dávka 1 mg entekaviru jedenkrát denne.