Waldenströmov B-bunkový lymfoplazmocytárny lymfóm

Malígna lymfoproliferatívna (imunoproliferatívna) porucha, lymfoplazmocytový lymfóm alebo Waldenstromova makroglobulinémia, je bunkový nádor malých B-lymfocytov – B-buniek, ktoré zabezpečujú ochranné funkcie lymfatického systému a humorálnu imunitu tela. Diagnóza by sa mala stanoviť až po vylúčení všetkých ostatných malých B-bunkových lymfómov. Waldenstromova makroglobulinémia bola opísaná v roku 1944 Janom G. Waldenstromom, ktorý u dvoch pacientov zaznamenal nezvyčajné prejavy lymfadenopatického krvácania, anémiu, zvýšenú sedimentáciu, hyperviskozitu a hypergamaglobulinémiu. [ 1 ], [ 2 ]

Epidemiológia

Tento typ lymfómu je zriedkavé, pomaly sa rozvíjajúce hematologické zhubné ochorenie a klinické štatistiky odhadujú mieru jeho detekcie v tejto skupine ochorení na približne 2 %. Navyše je medzi pacientmi mužského pohlavia takmer dvakrát toľko ako medzi pacientkami ženského pohlavia.

Podľa niektorých údajov je výskyt lymfoplazmocytového lymfómu ročne v európskych krajinách jeden zo 102 tisíc ľudí a v USA jeden z 260 tisíc. [ 3 ]

Príčiny lymfoplazmocytárny lymfóm

Etiológia väčšiny onkologických ochorení doteraz nie je známa, ale výskum genetického základu niektorých z nich pokračuje. Pri štúdiu príčin malígnych ochorení plazmatických buniek, vrátane B-bunkového lymfoplazmocytového lymfómu – Waldenstromovej makroglobulinémie, vedci objavili súvislosť medzi patologickou proliferáciou (delením buniek) B- lymfocytov v neskorom štádiu ich diferenciácie s prítomnosťou určitých molekulárno-génových porúch, ktoré menia základné bunkové funkcie.

U pacientov s Waldenstromovou makroglobulinémiou boli identifikované zmeny v niektorých génoch - somatické mutácie, teda postihujúce iba tkanivá s poškodením génov samostatnej klonálnej populácie buniek a tvoriace varianty ich genómu, ktoré vedú k cyklickým a štrukturálnym poruchám na bunkovej úrovni.

V prvom rade ide o somatické mutácie génu MYD88 (L265P) a CXCR4, kódujúceho cytozolický proteín, ktorý je dôležitý pre vrodenú a adaptívnu imunitnú odpoveď: ako adaptér zabezpečuje prenos signálov z prozápalového mediátora IL-1 (interleukín-1) a Toll-like receptorových buniek, ktoré aktivujú imunitnú odpoveď. V dôsledku somatickej mutácie vznikajú anomálie v polypeptidovom reťazci molekuly tohto proteínu – jeho štrukturálnom základe. [ 4 ]

Rizikové faktory

Okrem všeobecných rizikových faktorov (vystavenie zvýšeným hladinám žiarenia, karcinogénnym chemikáliám atď.) sa za prediktory zvýšenej pravdepodobnosti vzniku Waldenstromovej makroglobulinémie ako lymfoproliferatívneho ochorenia nízkeho stupňa považujú nasledujúce faktory:

• staroba (nad 65 rokov);
• prítomnosť príbuzných s touto diagnózou, ako aj s B-bunkovým non-Hodgkinovým lymfómom alebo chronickou lymfocytovou leukémiou;
• chronická hepatitída C;
• anamnéza benígnej monoklonálnej gamapatie, idiopatického hematologického ochorenia, ktorého podstatou je produkcia abnormálne zmenených gama globulínov typu M lymfocytovými plazmatickými bunkami;
• autoimunitné ochorenia, najmä Sjögrenov syndróm.

Patogenézy

Po kontakte s antigénom alebo stimulácii T-lymfocytmi sa niektoré B-lymfocyty transformujú na plazmatické bunky – lymfocytové plazmatické bunky, ktoré po určitých transformáciách začnú produkovať ochranné globulárne proteíny, teda gama globulíny (imunoglobulíny alebo protilátky).

Patogenéza lymfoplazmocytového lymfómu/Waldenstromovej makroglobulinémie zahŕňa hyperproliferáciu B buniek, nadbytok klonu lymfocytových plazmatických buniek a nadmernú produkciu imunoglobulínu M (IgM), nazývaného aj monoklonálny imunoglobulín alebo M proteín, v krvi. Ide o hlavnú protilátku s veľkou molekulovou hmotnosťou a pentamérnou štruktúrou, ktorá sa produkuje počas počiatočného útoku na špecifické bakteriálne alebo vírusové antigény. [ 5 ]

Takmer všetky príznaky tohto ochorenia sú spojené s prejavmi aktivity M-proteínu, ktorý môže narušiť reologické vlastnosti krvi, zvýšiť jej viskozitu; preniknúť do lymfoidných a myeloidných tkanív kostnej drene, hromadiť sa v periférnych lymfoidných tkanivách (s tvorbou pomaly rastúcich novotvarov schopných vyvíjať tlak na okolité orgány, nervové vlákna alebo cievy).

Hoci chronická lymfocytová leukémia, Waldenstromova makroglobulinémia alebo lymfoplazmocytový lymfóm a mnohopočetný myelóm sú samostatné ochorenia, všetky zahŕňajú zvýšenú proliferáciu B lymfocytov.

Príznaky lymfoplazmocytárny lymfóm

Prvé príznaky ochorenia sú nešpecifické a môžu zahŕňať slabosť a zvýšenú únavu (v dôsledku rozvoja normochrómnej anémie), úbytok hmotnosti, dýchavičnosť, nočný hyperhidrózu a opakujúcu sa subfebrilnú horúčku.

Okrem toho v počiatočnom štádiu ochorenia dochádza k narušeniu citlivosti rúk a nôh, dochádza k periférnej neuropatii (necitlivosť alebo brnenie v nohách), objavujú sa malé ložiskové krvácania kožných kapilár (purpura), ako aj studená urtikária (v dôsledku tvorby a agregácie abnormálnych kryoglobulínových proteínov v krvnom sére).

Medzi príznaky spojené so syndrómom hyperviskozity patria bolesti hlavy a závraty, poškodenie sietnice a strata zraku, tinnitus a strata sluchu, kŕče, bolesti svalov, vysoký krvný tlak, spontánne krvácanie z nosa a krvácanie ďasien. U žien sa môže vyskytnúť krvácanie z maternice.

Tiež sa pozorovali: zväčšené lymfatické uzliny (lymfadenopatia); zväčšená slezina (splenomegália); srdcové zlyhanie s kardialgiou a poruchami srdcového rytmu. Hoci je viscerálna infiltrácia zriedkavá, môže byť postihnutý žalúdok a črevá s rozvojom hnačky (často s mastnou stolicou). [ 6 ], [ 7 ]

Formuláre

Klasifikácia nádorov hematopoetických a lymfoidných tkanív Svetovej zdravotníckej organizácie z roku 2017 stanovuje štyri diagnostické kritériá pre Waldenstromovu makroglobulinémiu vrátane:

• Prítomnosť monoklonálnej IgM gamapatie
• Infiltrácia kostnej drene malými lymfocytmi s plazmacytoidnou alebo plazmatickou bunkovou diferenciáciou
• Infiltrácia kostnej drene s intertrabekulárnou štruktúrou
• Imunofenotyp zodpovedajúci Waldenstromovej makroglobulinémii, ktorá zahŕňa povrchové IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, variabilné CD5, CD10-, CD23-, CD103- a CD108-

Komplikácie a následky

Pacienti s lymfoplazmocytovým lymfómom majú komplikácie a následky vo forme:

• znížená imunita;
• zlyhanie kostnej drene s narušením jej hematopoetických funkcií a rozvojom anémie;
• nedostatok takých krvných prvkov, ako sú erytrocyty, leukocyty, krvné doštičky;
• lézie gastrointestinálneho traktu s chronickou hnačkou a zhoršenou črevnou absorpciou (malabsorpčný syndróm);
• zápal stien ciev (komplexná imunitná vaskulitída);
• zvýšená krehkosť kostí (osteoporóza);
• zrakové a sluchové poruchy;
• sekundárna amyloidóza vnútorných orgánov;
• progresia do paraproteinemickej hemoblastózy vo forme mnohopočetného myelómu;
• transformácia na vysoko malígny typ lymfómu – difúzny veľkobunkový B-lymfóm.

Diagnostika lymfoplazmocytárny lymfóm

Diagnóza lymfoplazmocytového lymfómu/Waldenstromovej makroglobulinémie je zvyčajne náročná kvôli nedostatku špecifických morfologických, imunofenotypových alebo chromozomálnych zmien. Tento nedostatok robí diferenciáciu tohto ochorenia od iných malých B-bunkových lymfómov vylučujúcou.[ 8 ]

Okrem posúdenia existujúcich symptómov je na diagnostikovanie lymfoplazmocytového lymfómu potrebný všeobecný a biochemický krvný test, koagulogram, imunoelektroforéza krvných bielkovín so stanovením hladiny imunoglobulínu M v krvi a všeobecný test moču. [ 9 ]

Vyžaduje sa biopsia kostnej drene, pri ktorej sa vykonáva punkcia kostnej drene.

Vykonáva sa inštrumentálna diagnostika: ultrazvuk lymfatických uzlín a sleziny, röntgen kostí, CT vyšetrenie hrudníka a brušnej dutiny, oftalmoskopia.

Odlišná diagnóza

Lymfoplazmocytový lymfóm sa považuje za vylúčenú diagnózu, preto sa diferenciálna diagnostika vykonáva s chronickou lymfocytovou leukémiou B-buniek, mnohopočetným myelómom, folikulárnym lymfómom, rôznymi podtypmi non-Hodgkinovho lymfómu, plazmocytómom, reaktívnou plazmocytózou, angiofolikulárnou lymfoidnou hyperpláziou (Castlemanova choroba) atď.

Liečba lymfoplazmocytárny lymfóm

Treba mať na pamäti, že Waldenstromova makroglobulinémia alebo lymfoplazmocytový lymfóm môže byť asymptomatický po mnoho rokov a diagnostikovaný zvýšením hladiny M-proteínu v krvi.

Ak sa neprejavia žiadne príznaky, vykonáva sa aktívne monitorovanie s pravidelnými vyšetreniami a testami.

Na základe existujúcich symptómov a výsledkov laboratórnych testov sa rozhodne o začatí terapie, čo závisí od mnohých faktorov (napr. vek, progresia ochorenia atď.).

Podľa protokolu je počiatočná liečba pacientov s týmto typom lymfómu zvyčajne kombináciou rádioterapie a chemoterapie s podávaním cytostatík, ako je cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, ako aj kortikosteroidov - metprednizolón alebo dexametazón (Dexasone).

Účinnosť chemoterapie liekmi zo skupiny monoklonálnych protilátok, najmä Rituximabom, bola preukázaná. [ 10 ]

V prípadoch generalizovaného ochorenia sa Rituximab používa v kombinácii s protinádorovými nukleozidovými analógmi (pentostatin, kladribín). Pri pomaly progresívnom ochorení s nízkymi hladinami monoklonálneho imunoglobulínu M sa okrem Rituximabu používa cytostatikum Chlorambucil (Leukeran). [ 11 ]

Na zníženie viskozity krvi a stabilizáciu hladiny jej vytvorených prvkov sa používa terapeutická hemaferéza.

Keď je hladina protilátok v krvi kriticky nízka, vykonáva sa substitučná liečba imunoglobulínmi, aby sa zabránilo súbežným opakovaným infekciám.

Ako poznamenávajú onkohematológovia, napriek tomu, že liečba môže viesť k remisii ochorenia, u väčšiny pacientov dochádza k relapsu. Ak k nemu dôjde skôr ako po 24 mesiacoch, možno použiť protinádorový liek, ako je Ibrutinib (vo forme tabliet). V prípade neskorších relapsu sa liečba vykonáva podľa pôvodnej schémy. [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Prevencia

Odborníci určujú prognózu výsledku lymfoplazmocytového lymfómu podľa medzinárodného prognostického systému na hodnotenie hlavných parametrov: veku pacienta a sérových hladín hemoglobínu, krvných doštičiek, beta-2-mikroglobulínu a monoklonálneho imunoglobulínu. [ 15 ], [ 16 ]

Priemerná miera prežitia pri tejto diagnóze je približne päť rokov, ale takmer 40 % pacientov žije desať rokov alebo dlhšie.