Výskumníci identifikovali mutácie, ktoré chránia pred rakovinou B-buniek

Výskumníci z University of Texas Southwestern Medical Center dokázali potlačiť leukémiu a lymfóm u myšieho modelu geneticky predisponovaného k týmto druhom rakoviny úplným alebo čiastočným odstránením proteínu nazývaného midnolín v B bunkách.

Ich zistenia, publikované v časopise Journal of Experimental Medicine, by mohli viesť k novým liečebným postupom pre tieto ochorenia, ktoré sa vyhnú závažným vedľajším účinkom súčasných terapií.

„Na nájdenie cieľového lieku sme použili čisto genetický prístup a tento cieľ bol senzačný, pretože leukémie a lymfómy B-buniek sú od neho vysoko závislé, zatiaľ čo väčšina hostiteľských tkanív nie je,“ povedal vedúci štúdie Bruce Beutler, MD, riaditeľ Centra pre genetickú obranu hostiteľa a profesor imunológie a internej medicíny na University of Texas Southwestern Medical Center.

Dr. Beutler, ktorý v roku 2011 získal Nobelovu cenu za fyziológiu alebo medicínu za objav dôležitej skupiny patogénnych senzorov známych ako Toll-like receptory nachádzajúce sa na imunitných bunkách, už dlho používa mutagenézu – zavádzanie mutácií do génov zvieracích modelov vystavením chemickej látke nazývanej N-etyl-N-nitrózomočovina (ENU) – ako kľúčový nástroj na štúdium génových funkcií.

Beutlerovo laboratórium nedávno vyvinulo metódu známu ako automatizované meiotické mapovanie (AMM), ktorá sleduje nezvyčajné znaky mutantných myší späť k kauzatívnym mutáciám, čím identifikuje gény potrebné na udržanie normálneho fyziologického stavu.

Mutagenéza často spôsobuje u zvierat genetické ochorenia, čo umožňuje nahliadnuť do funkcie postihnutých génov štúdiom abnormalít u zvierat. Ako však vysvetlil Dr. Beutler, mutácie môžu tiež poskytnúť ochranu pred chorobami.

Medzi príklady patria mutácie, ktoré chránia ľudí s HIV alebo dedičnou kosáčikovitou anémiou pred rozvojom príznakov. Mechanizmy, ktoré sú základom niektorých ochranných mutácií, inšpirovali vývoj liekov na liečbu rôznych ochorení.

Pri hľadaní ochranných mutácií pre poruchy imunity výskumníci testovali mutantné myši na prítomnosť imunitných buniek s nezvyčajnými vlastnosťami. V niekoľkých skupinách zvierat s nezvyčajne nízkym počtom B buniek – dôležitej zložky adaptívneho imunitného systému zodpovednej za produkciu protilátok – výskumníci použili AMM na vysledovanie nedostatku k mutáciám v midnolíne, proteíne nachádzajúcom sa primárne v B bunkách.

Hoci zvieratá, ktorým úplne chýba midnolín, uhynú počas vývoja pred narodením, miernejšie mutácie, vrátane niektorých zavedených genetickými technikami, ktoré umožňujú odstránenie génu v dospelosti, nespôsobujú žiadnu zjavnú škodu.

Produkcia plazmatických buniek po imunizácii TD antigénom β-galaktozidázou u myší Mb1-Cre;Midn fl/fl. (A a B) Reprezentatívne grafy prietokovej cytometrie (A) a počet (B) plazmatických buniek v kostnej dreni 8-týždňových myší Mb1-Cre;Midn fl/fl a Midn fl/fl po imunizácii β-galaktozidázou. (C) Celkový počet buniek kostnej drene na stehennú kosť. (D) Stratégia izolácie plazmatických buniek. Zdroj: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132

Výskumníci významne znížili alebo úplne eliminovali midnolín u myší geneticky predisponovaných na B-bunkovú leukémiu a lymfóm, čo sú druhy rakoviny, pri ktorých sa B-bunky nekontrolovateľne delia. Hoci myši s normálnymi hladinami midnolínu na tieto ochorenia uhynuli do 5 mesiacov, väčšina myší s nižšími alebo žiadnymi hladinami midnolínu sa nikdy nevyvinula u nich u zhubných nádorov.

Ďalšie experimenty ukázali, že úlohou midnolínu v B bunkách je stimulovať aktivitu proteazómov, bunkových organel, ktoré likvidujú poškodené alebo už nepotrebné proteíny. Niektoré terapie, ktoré sa v súčasnosti používajú na liečbu B-bunkovej leukémie a lymfómu, fungujú tak, že inhibujú aktivitu proteazómov, podobne ako odstraňovanie midnolínu, vysvetlil Dr. Beutler.

Na rozdiel od týchto liekov, ktoré majú mnoho potenciálne závažných vedľajších účinkov, sa však zdá, že vylúčenie alebo zníženie dávky midnolínu na zvieracích modeloch nemalo žiadne negatívne účinky.

Budúci výskum sa zameria na vývoj liekov, ktoré inhibujú midnolín, čo môže v konečnom dôsledku tvoriť základ pre nové liečebné postupy pre rakovinu B-buniek.