Cyklofosfamid: indikácie a riziká liečby

Cyklofosfamid patrí do skupiny alkylačných cytostatických derivátov yperitu. Je to proliečivo, ktoré je samo o sebe slabo účinné, ale v pečeni sa premieňa na zlúčeniny schopné poškodiť molekuly DNA nádorových a imunitných buniek. Liek sa používa ako protinádorové činidlo a silné systémové imunosupresívum, teda liek, ktorý potláča patologicky aktívnu imunitu. [1]

Cyklofosfamid sa historicky stal kľúčovým liekom v liečbe lymfómov a iných malígnych nádorov hematopoetického a lymfoidného tkaniva. Jeho zavedenie do kombinovaných chemoterapeutických režimov významne zlepšilo prežitie pacientov s niektorými predtým takmer nevyliečiteľnými ochoreniami. Postupom času sa zistilo, že rovnaký mechanizmus účinku možno použiť aj na potlačenie autoimunitných procesov, čím sa rozšíril jeho rozsah použitia ďaleko za hranice onkológie. [2]

Dnes sa cyklofosfamid používa v dvoch hlavných kontextoch. V onkológii je súčasťou kombinovaných chemoterapeutických režimov pre lymfómy, leukémiu, rakovinu prsníka, rakovinu vaječníkov, rakovinu mäkkých tkanív a niektoré ďalšie neoplazmy. V reumatológii, nefrológii a pulmonológii sa liek používa na indukciu remisie pri závažnej systémovej vaskulitíde, proliferatívnej lupusovej nefritíde, difúznom ochorení pľúc spojenom so systémovou sklerózou a mnohých ďalších život ohrozujúcich autoimunitných ochoreniach. [3]

Úloha cyklofosfamidu sa postupne mení. Na jednej strane sa objavujú nové cielené a biologické terapie so selektívnejšími účinkami a často priaznivejším bezpečnostným profilom. Na druhej strane cyklofosfamid zostáva „zlatým štandardom“ pre množstvo najzávažnejších foriem vaskulitídy, lupusovej nefritídy a niektorých glomerulonefritíd, ako aj dôležitou súčasťou kondicionačných režimov pred transplantáciou kostnej drene. Preto sa tento liek naďalej považuje za základný nástroj v arzenáli ťažkej imunosupresie. [4]

Pri predpisovaní cyklofosfamidu sa vždy vykonáva prísne posúdenie prínosu a rizika. Jeho život zachraňujúce vlastnosti pri závažných ochoreniach sú spojené aj s rizikom závažných vedľajších účinkov vrátane myelosupresie, infekcií, poškodenia močového mechúra, problémov s plodnosťou a rizika sekundárnych nádorov. Preto sa liek predpisuje len na prísne indikácie pod dohľadom špecialistu, ktorý je oboznámený so zásadami zaobchádzania s vysoko toxickými cytostatikami. [5]

Tabuľka 1. Stručná charakteristika cyklofosfamidu

Parameter	Popis
Trieda	Alkylačné cytostatikum, derivát dusíkatého yperitu
Typ akcie	Proliečivo s aktiváciou v pečeni a tvorbou metabolitov poškodzujúcich DNA
Hlavné oblasti použitia	Onkológia, systémové autoimunitné ochorenia, ťažká glomerulonefritída
Spôsob podania	Intravenózne alebo perorálne podľa špeciálnych režimov
Kľúčové obmedzenia	Vysoké riziko toxicity kostnej drene, močového mechúra, pohlavných žliaz, vzniku sekundárnych nádorov

Mechanizmus účinku a farmakologické vlastnosti

Cyklofosfamid je klasickým príkladom proliečiva. Po vstupe do tela ho pečeňové enzýmy z rodiny cytochrómu P450 premieňajú na medziľahlé aktívne formy, ktoré sa potom rozkladajú na dva hlavné metabolity. Jeden z nich, fosforamidový yperit, je zodpovedný za jeho protinádorové a imunosupresívne účinky, zatiaľ čo druhý, akroleín, sa primárne spája s toxicitou močového mechúra a rozvojom hemoragickej cystitídy. [6]

Fosforamidový yperit vytvára kovalentné priečne väzby medzi vláknami DNA v deliacich sa bunkách. To narúša normálne čítanie genetickej informácie a blokuje replikáciu, čo spôsobuje bunkovú smrť apoptózou. Rýchlo sa deliace nádorové bunky a určité populácie imunitných buniek sú na tento účinok obzvlášť citlivé. Z tohto dôvodu je cyklofosfamid účinný proti malígnym nádorom a patologicky aktívnym imunitným bunkám, ale súčasne poškodzuje normálne bunky kostnej drene, epitelu, vlasových folikulov a slizníc. [7]

Imunologický účinok cyklofosfamidu je spojený nielen s priamou smrťou lymfocytov, ale aj so zmenenou rovnováhou imunitnej odpovede. Liek obzvlášť významne znižuje počet B lymfocytov a plazmoblastov, čím znižuje produkciu protilátok vrátane autoprotilátok pri systémových autoimunitných ochoreniach. Vo vysokých dávkach tiež významne potláča odpovede T lymfocytov, čo pomáha kontrolovať vaskulitídu a glomerulonefritídu, ale zvyšuje riziko oportúnnych infekcií. [8]

Farmakokinetika cyklofosfamidu závisí od spôsobu podania, funkcie pečene a obličiek, súbežnej liečby a individuálnych metabolických charakteristík. Pri perorálnom podaní sa liek pomerne dobre vstrebáva a dosahuje terapeutické koncentrácie v krvi. Pri intravenóznom podaní sa dosiahne predvídateľná maximálna koncentrácia, po ktorej nasleduje distribúcia v tkanivách. Polčas rozpadu aktívnych foriem sa líši, ale zvyčajne sa meria v hodinách, zatiaľ čo funkčné účinky na kostnú dreň a imunitný systém pretrvávajú týždne. [9]

Vzťah medzi metabolizmom cyklofosfamidu a toxicitou sa aktívne skúma. Predpokladá sa, že rozdiely v aktivite enzýmov cytochrómu P450 a iných detoxikačných dráh čiastočne vysvetľujú rozdiely v citlivosti pacientov na liek. Akroleín, ktorý vzniká počas rozkladu medziproduktov metabolitov, sa viaže na proteíny a štruktúry urotelu, čo spôsobuje zápal a krvácanie do steny močového mechúra, ak sa neprijmú ochranné opatrenia. Tieto vlastnosti mechanizmu účinku sú základom súčasných stratégií prevencie toxicity a snahy o individualizovanejšie dávkovanie. [10]

Tabuľka 2. Mechanizmus účinku cyklofosfamidu a jeho hlavných metabolitov

Javisko	Hlavná udalosť	Dôsledok
Aktivácia v pečeni	Konverzia cyklofosfamidu na hydroxylované medziprodukty	Príprava na tvorbu aktívnych metabolitov
Tvorba fosforamidového yperitu	Degradácia medziproduktového metabolitu	Alkylácia DNA a smrť rýchlo sa deliacich buniek
Tvorba akroleínu	Paralelná cesta rozpadu	Toxicita pre urothelium a riziko hemoragickej cystitídy
Poškodenie DNA	Priečne väzby medzi vláknami DNA	Zastavenie bunkového delenia a spustenie apoptózy
Imunitný účinok	Znížený počet B a T lymfocytov	Potlačenie autoimunitných a zápalových procesov, riziko infekcií

Oblasti použitia: onkológia a autoimunitné ochorenia

V onkológii sa cyklofosfamid používa ako súčasť kombinovaných chemoterapeutických režimov pre lymfómy, leukémie a niektoré solídne nádory. Je súčasťou klasických kombinácií na liečbu difúzneho veľkobunkového B-lymfómu, folikulárneho lymfómu, chronickej lymfocytovej leukémie a mnohých ďalších lymfoproliferatívnych ochorení. Liek sa môže použiť aj pri nádoroch prsníka, vaječníkov, mäkkých tkanív a niektorých detských nádoroch ako súčasť viaczložkových protokolov. [11]

Samostatnou oblasťou použitia cyklofosfamidu v onkológii sú kondicionačné režimy pred transplantáciou kostnej drene. V kombinácii s inými cytostatikami a liekmi pomáha ničiť zvyškové nádorové tkanivo a potláčať imunitný systém pacienta, aby sa zabránilo odmietnutiu štepu. Tieto protokoly používajú vysoké dávky, čo si vyžaduje obzvlášť starostlivé monitorovanie toxicity a prevenciu komplikácií vrátane hemoragickej cystitídy, ťažkej myelosupresie a poškodenia srdca. [12]

V oblasti systémových autoimunitných ochorení sa cyklofosfamid stal jedným z hlavných činidiel na navodenie remisie vaskulitídy spojenej s antineutrofilnými cytoplazmatickými protilátkami a závažnou proliferatívnou lupusovou nefritídou. Európska liga proti reumatizmu a nefrologické a reumatologické spoločnosti ho odporúčajú ako jednu zo štandardných možností liečby život ohrozujúcich foriem týchto ochorení, najmä ak sú postihnuté obličky, pľúca a iné životne dôležité orgány. [13]

Okrem vaskulitídy a lupusovej nefritídy sa cyklofosfamid používa pri difúznom intersticiálnom ochorení pľúc spojenom so systémovou sklerózou, niektorých závažných formách myozitídy, imunitne sprostredkovanej glomerulonefritíde a refraktérnych autoimunitných cytopéniách. V mnohých z týchto situácií sa liek považuje za liečbu voľby u pacientov s vysokým rizikom významného postihnutia alebo úmrtia, keď sú menej toxické lieky neúčinné alebo účinkujú príliš pomaly. [14]

Zároveň vývoj biologických liekov, cielených imunosupresív a moderných režimov udržiavacej liečby postupne znižuje frekvenciu a trvanie užívania cyklofosfamidu. V niektorých klinických situáciách ho nové látky úplne nahrádzajú v udržiavacích fázach po indukcii remisie. Napriek tomu pri vysokej aktivite ochorenia a riziku nezvratného poškodenia orgánov zostáva cyklofosfamid často jednou z najrýchlejších a najúčinnejších možností, najmä vzhľadom na obmedzenú dostupnosť novších liekov. [15]

Tabuľka 3. Hlavné klinické situácie, v ktorých sa používa cyklofosfamid

Región	Príklady chorôb a situácií
Onkológia	Lymfómy, chronická lymfocytová leukémia, nádory prsníka a vaječníkov, niektoré detské nádory
Transplantácia	Kondicionačné režimy pred transplantáciou kostnej drene a inými bunkovými transplantáciami
Systémová vaskulitída	Voskulitída spojená s antineutrofilnými cytoplazmatickými protilátkami v léziách obličiek, pľúc a nervového systému
Systémový lupus erythematosus	Proliferatívna lupusová nefritída a iné život ohrozujúce orgánové lézie
Iné autoimunitné ochorenia	Systémová skleróza s intersticiálnym ochorením pľúc, ťažká glomerulonefritída, refraktérne cytopénie

Návod na použitie a prevencia toxicity

Pred predpísaním cyklofosfamidu sa vykoná komplexné vyšetrenie. Hodnotí sa kompletný krvný obraz, biochemický profil, funkcia pečene a obličiek, elektrolyty a koagulačné parametre. Vylúčia sa aktívne infekcie a v prípade potreby sa vykoná testovanie na vírusovú hepatitídu a iné chronické infekcie, ktoré sa môžu zhoršiť imunosupresiou. U žien v reprodukčnom veku a mužov v plodnom veku sa diskutuje o riziku pre plodnosť a potrebe antikoncepcie a v prípade potreby sa pred začatím liečby diskutujú o opatreniach na zachovanie reprodukčnej funkcie. [16]

Dávkovacie režimy sa líšia v závislosti od oblasti aplikácie. V onkológii sa ako súčasť kombinovaných protokolov často používajú relatívne vysoké dávky, vypočítané na základe plochy povrchu tela. Pri autoimunitných ochoreniach sú bežné dva hlavné prístupy: dlhodobé perorálne podávanie v miernych dávkach a priebeh intravenóznych „pulzov“ s vyššou dávkou na podanie, ale v dlhších intervaloch. Porovnávacie štúdie ukázali, že pulzná terapia pri vaskulitíde a lupusovej nefritíde dosahuje podobnú účinnosť, ale s menším kumulatívnym vplyvom na kostnú dreň a pohlavné žľazy, čím sa znižuje riziko toxicity. [17]

Kľúčovým opatrením na prevenciu poškodenia močového mechúra je zvýšená hydratácia. Odporúča sa piť veľa tekutín alebo intravenózne tekutiny pred podaním cyklofosfamidu a niekoľko hodín po ňom, spolu s častým vyprázdňovaním močového mechúra. Pri vysokých dávkach alebo zvýšenom riziku hemoragickej cystitídy sa navyše používa mesna, ktorá viaže toxické metabolity v moči a znižuje ich kontakt s urotelom. Štúdie ukazujú, že správna hydratácia a mesna sú porovnateľné vo svojej účinnosti pri prevencii cystitídy a výber stratégie závisí od dávky lieku, sprievodných faktorov a postupov konkrétneho centra. [18]

Na zníženie nevoľnosti a vracania sa cyklofosfamid takmer vždy predpisuje v spojení s antiemetickou liečbou. V závislosti od dávky a kombinácie s inými cytostatikami sa používajú kombinácie moderných látok, ktoré blokujú serotonínové, neurokinínové a histamínové receptory. V prípadoch závažnej imunosupresie, najmä pri liečbe inými imunosupresívami a glukokortikosteroidmi, sa často pridáva profylaxia proti oportúnnym infekciám, ako je pneumónia spôsobená špecifickým typom pneumocyst. V závažných režimoch sa môžu dočasne použiť faktory stimulujúce kolónie na urýchlenie obnovy neutrofilov. [19]

Monitorovanie počas liečby zahŕňa pravidelné sledovanie počtu leukocytov, neutrofilov, krvných doštičiek a hemoglobínu, ako aj biochemických parametrov funkcie pečene a obličiek. Je dôležité sledovať krv v moči, príznaky cystitídy, dýchavičnosť, kašeľ, horúčku, príznaky krvácania a akékoľvek nové ťažkosti. Ak sa objaví významná leukopénia alebo iné príznaky toxicity, dávka sa zníži, ďalšie podanie sa dočasne odloží alebo sa prehodnotí celý liečebný režim. Stratégia liečby je navrhnutá tak, aby maximalizovala protinádorový alebo imunosupresívny účinok a zároveň minimalizovala toxicitu. [20]

Tabuľka 4. Kľúčové opatrenia na prevenciu toxicity cyklofosfamidu

Smer	Praktické kroky
Pred začatím liečby	Krvné a biochemické vyšetrenie, vyšetrenie infekcie, diskusia o plodnosti a antikoncepcii
Výber dávkovacieho režimu	Výber dávok a intervalov s ohľadom na diagnózu, funkciu orgánov a súbežnú liečbu
Ochrana močového mechúra	Dostatok hydratácie, časté močenie, v prípade potreby mesna
Prevencia nevoľnosti a infekcií	Používanie modernej antiemetickej liečby podľa indikácie, prevencia oportúnnych infekcií
Monitorovanie	Pravidelné krvné a močové testy, posúdenie ťažkostí, včasná úprava dávok a intervalov

Vedľajšie účinky a dlhodobé riziká

Najčastejším a klinicky významným vedľajším účinkom cyklofosfamidu je útlm kostnej drene. Prejavuje sa poklesom počtu leukocytov, neutrofilov, krvných doštičiek a niekedy aj červených krviniek v krvi. To zvyšuje riziko bakteriálnych a plesňových infekcií, zvyšuje krvácanie a znižuje celkovú toleranciu liečby. Závažnosť myelosupresie závisí od dávky, kombinácie s inými cytostatikami a individuálnych charakteristík pacienta. [21]

Hemoragická cystitída je jednou z najčastejších komplikácií spojených s toxickým účinkom metabolitu akroleínu na sliznicu močového mechúra. Môže sa prejaviť ako bolesť pri močení, časté močenie, výskyt krvi v moči a dokonca aj silné krvácanie so zrazeninami. Riziko sa zvyšuje pri vysokých dávkach, intravenóznom podaní bez dostatočnej hydratácie a v kombinácii s inými faktormi, ktoré poškodzujú urotélium. Dlhodobé užívanie a opakované epizódy zápalu zvyšujú riziko vzniku rakoviny močového mechúra. [22]

Cyklofosfamid má významný vplyv na pohlavné žľazy. U žien to môže viesť k amenoree, predčasnému zlyhaniu vaječníkov, zníženej ovariálnej rezerve a neplodnosti, najmä ak sa liečba začne v dospelosti a pri vysokých kumulatívnych dávkach. U mužov môže liek spôsobiť zníženie počtu a kvality spermií, čo môže viesť až k azoospermii. Tieto účinky môžu byť u mladých pacientov čiastočne reverzibilné, ale riziko trvalého poškodenia plodnosti je pomerne vysoké, preto medzinárodné smernice dôrazne odporúčajú prediskutovať metódy na zachovanie plodnosti pred začatím liečby. [23]

Medzi ďalšie orgánové toxicity patrí poškodenie srdca, pľúc a pečene. Pri veľmi vysokých dávkach, najmä v kombinácii s inými kardiotoxickými látkami, boli hlásené prípady akútnej toxickej myokarditídy a srdcového zlyhania. V pľúcach sa môže vyvinúť intersticiálna pneumonitída a fibróza, ktoré sa prejavujú progresívnou dýchavičnosťou a kašľom. Toxicita pečene sa najčastejšie prejavuje ako zvýšené transaminázy a zvyčajne je reverzibilná, ale môže byť závažná v prítomnosti závažných základných ochorení. [24]

Cyklofosfamid sa považuje za potenciálne karcinogénny liek. Dlhodobé užívanie a vysoké kumulatívne dávky sú spojené so zvýšeným rizikom sekundárnych malignít, vrátane akútnej leukémie, myelodysplastických syndrómov a rakoviny močového mechúra. Toto riziko je obzvlášť významné pre mladých pacientov s dlhou dĺžkou života po úspešnej liečbe základného ochorenia. Pri rozhodovaní o liečbe sa musí tento faktor zvážiť oproti riziku, ktoré predstavuje samotné základné ochorenie. [25]

Tabuľka 5. Hlavné skupiny vedľajších účinkov cyklofosfamidu

Systém	Príklady vedľajších účinkov
Kostná dreň	Leukopénia, neutropénia, trombocytopénia, anémia
Močový mechúr	Hemoragická cystitída, bolestivé močenie, riziko rakoviny močového mechúra pri dlhodobom užívaní
Reprodukčný systém	Amenorea, predčasné zlyhanie vaječníkov, znížená spermatogenéza a neplodnosť
Srdce a pľúca	Toxická myokarditída, srdcové zlyhanie, intersticiálna pneumonitída, pľúcna fibróza
Dlhodobé riziká	Sekundárna leukémia, myelodysplastické syndrómy, nádory močového mechúra a iných orgánov

Špeciálne kategórie pacientov, plodnosť, tehotenstvo a očkovanie

Tehotenstvo počas liečby cyklofosfamidom je spojené s vysokým rizikom pre plod. Liek je teratogénny a môže spôsobiť malformácie, vnútromaternicové úmrtie a ďalšie závažné komplikácie. Vo veľkej väčšine prípadov sa liečba cyklofosfamidom počas tehotenstva zvažuje iba v život ohrozujúcich prípadoch, keď očakávaný prínos pre matku prevažuje nad veľmi vysokým rizikom pre plod. Pacientkam v reprodukčnom veku sa dôrazne odporúča používať spoľahlivú antikoncepciu počas liečby a určitý čas po jej ukončení. [26]

Vylučovanie cyklofosfamidu a jeho metabolitov do materského mlieka robí dojčenie počas liečby nebezpečným. Dieťa môže dostať významnú dávku cytostatického činidla, čo je neprijateľné kvôli riziku hematopoetickej supresie, vývojových porúch a infekcií. Preto, ak je liečba cyklofosfamidom nevyhnutná, dojčiacim ženám sa vo všeobecnosti odporúča prerušiť dojčenie a prejsť na alternatívne metódy kŕmenia. Rozhodnutie sa prijíma individuálne, ale všeobecná stratégia je zameraná na maximalizáciu ochrany dieťaťa. [27]

Otázka plodnosti si vyžaduje samostatnú diskusiu s každou pacientkou v plodnom veku. Medzinárodné onkologické a reumatologické smernice zdôrazňujú potrebu informovať pacientov o riziku trvalej neplodnosti a ponúknuť dostupné metódy na zachovanie reprodukčného potenciálu, ako je kryokonzervácia spermií, oocytov alebo embryí pred začatím liečby. Takéto opatrenia sú obzvlášť dôležité pre mladých ľudí s vysokou šancou na dlhodobé prežitie po úspešnej kontrole základného ochorenia. [28]

U detí a dospievajúcich sa cyklofosfamid používa v rámci špecializovaných pediatrických protokolov pre onkohematologické a niektoré autoimunitné ochorenia. V tejto skupine pacientov sa musí zvážiť vplyv na rast, vývoj imunitného systému a dlhodobé riziká vrátane potenciálneho poškodenia puberty a plodnosti v dospelosti. Dávkovanie a monitorovacie režimy sú prispôsobené veku a telesnej hmotnosti a liečba týchto pacientov si vyžaduje zapojenie multidisciplinárneho tímu s odbornými znalosťami v oblasti detskej onkológie a reumatológie. [29]

Starší pacienti a pacienti s významnými komorbiditami majú výrazne vyššie riziko toxicity cyklofosfamidu. Zhoršená funkcia obličiek a pečene, základná anémia, predchádzajúca chemoterapia a užívanie antikoagulancií a iných liekov zvyšujú pravdepodobnosť závažných infekcií, krvácania a orgánových komplikácií vrátane hemoragickej cystitídy. Táto skupina často vyžaduje zníženie dávky, častejšie monitorovanie a v prípade potreby maximálne možné využitie alternatívnych, menej toxických režimov. [30]

Tabuľka 6. Špeciálne kategórie pacientov počas liečby cyklofosfamidom

Kategória	Hlavné znaky manažmentu
Ženy v reprodukčnom veku	Povinná diskusia o plodnosti a antikoncepcii; ak je to možné, odložte liečbu, aby sa zachovala plodnosť
Tehotné ženy	Používajte len v prípade životne dôležitých indikácií, najlepšie sa vyhnite pri plánovaní tehotenstva
Ošetrovateľstvo	Počas liečby sa odporúča prestať dojčiť.
Deti a tínedžeri	Špecializované protokoly zohľadňujúce vplyv na rast, vývoj a budúcu plodnosť
Starší pacienti a pacienti s komorbiditami	Zníženie dávky, zvýšené monitorovanie, starostlivé posúdenie pomeru prínosu a rizika

Stručné najčastejšie otázky o cyklofosfamide

Je možné úplne opustiť cyklofosfamid v prospech modernejších liekov?
V niektorých situáciách nové biologické a cielené látky umožňujú zníženie alebo úplné vylúčenie užívania cyklofosfamidu, najmä v udržiavacích režimoch. Pri mnohých život ohrozujúcich formách vaskulitídy a lupusovej nefritídy však zostáva jednou z najúčinnejších možností indukčnej terapie a odporúčania špecializovaných spoločností ho naďalej zahŕňajú do štandardných prístupov. [31]

Aký je rozdiel medzi perorálnym cyklofosfamidom a intravenóznymi pulzmi pri autoimunitných ochoreniach?
Dlhodobé perorálne podávanie poskytuje kontinuálny imunosupresívny účinok, ale je sprevádzané vyššou kumulatívnou dávkou a vyšším rizikom toxicity vrátane poškodenia kostnej drene a gonád. Intravenózne pulzy umožňujú podať relatívne veľkú dávku naraz, po ktorej nasleduje interval, čím sa dosiahne požadovaný účinok, ale zároveň sa zníži celková záťaž tela. Štúdie vaskulitídy a lupusovej nefritídy preukázali porovnateľnú účinnosť s priaznivejším bezpečnostným profilom pre pulzné režimy. [32]

Ako dlho zvyčajne trvá liečba autoimunitným ochorením cyklofosfamidom?
Vysoko aktívna liečba je najčastejšie obmedzená na niekoľko mesiacov, pričom sa cyklofosfamid používa na navodenie remisie. Po dosiahnutí kontroly ochorenia sa prejde na menej toxickú udržiavaciu liečbu, ktorá je možná. Konkrétne trvanie závisí od ochorenia, jeho závažnosti, rýchlosti odpovede na liečbu a vývoja vedľajších účinkov, ale súčasným trendom je minimalizovať celkové trvanie a kumulatívnu dávku. [33]

Môžu sa očkovania podávať počas liečby cyklofosfamidom?
Inaktivované vakcíny sa prednostne podávajú pred začiatkom vysoko imunosupresívnej liečby, pretože imunitná odpoveď na očkovanie je znížená pri závažnom znížení počtu lymfocytov. Živé vakcíny sú kontraindikované počas liečby cyklofosfamidom a krátko po nej kvôli riziku nekontrolovanej replikácie vakcinačného kmeňa. Očkovací plán by sa mal prediskutovať s ošetrujúcim lekárom pred začiatkom liečby a pri plánovaní následných posilňovacích dávok. [34]

Aké príznaky by mali viesť k okamžitej lekárskej pomoci počas liečby cyklofosfamidom?
Medzi varovné signály patrí vysoká horúčka, silná zimnica, bolesť na hrudníku alebo silná dýchavičnosť, náhla slabosť a závraty, krvácanie, výskyt viditeľnej krvi v moči, silná bolesť pri močení, nezvyčajné kožné vyrážky a akékoľvek príznaky závažného zhoršenia zdravotného stavu. Výskyt takýchto príznakov môže naznačovať infekciu, hemoragickú cystitídu alebo iné závažné komplikácie a vyžaduje si urgentné lekárske vyšetrenie. [35]