Mitochondriálne ochorenia

Mitochondriálne ochorenia sú rozsiahlou heterogénnou skupinou dedičných ochorení a patologických stavov spôsobených poruchami štruktúry, funkcií mitochondrií a tkanivového dýchania. Podľa zahraničných výskumníkov je frekvencia týchto ochorení u novorodencov 1:5000.

Kód MKCH-10

Metabolické poruchy, trieda IV, E70-E90.

Štúdium povahy týchto patologických stavov sa začalo v roku 1962, keď skupina výskumníkov opísala 30-ročného pacienta s hypermetabolizmom mimo štítnej žľazy, svalovou slabosťou a vysokou bazálnou rýchlosťou metabolizmu. Predpokladalo sa, že tieto zmeny súvisia so zhoršenými procesmi oxidačnej fosforylácie v mitochondriách svalového tkaniva. V roku 1988 iní vedci prvýkrát informovali o objave mutácie v mitochondriálnej DNA (mtDNA) u pacientov s myopatiou a optickou neuropatiou. O desať rokov neskôr boli u malých detí zistené mutácie v jadrových génoch kódujúcich komplexy dýchacieho reťazca. Takto sa vytvoril nový smer v štruktúre detských chorôb - mitochondriálna patológia, mitochondriálne myopatie, mitochondriálne encefalomyopatie.

Mitochondrie sú intracelulárne organely, ktoré sú prítomné vo forme niekoľkých stoviek kópií vo všetkých bunkách (okrem erytrocytov) a produkujú ATP. Dĺžka mitochondrií je 1,5 μm, šírka je 0,5 μm. Počas bunkového cyklu sa neustále obnovujú. Organela má 2 membrány - vonkajšiu a vnútornú. Z vnútornej membrány smerom dovnútra vystupujú záhyby nazývané krista. Vnútorný priestor je vyplnený matricou - hlavnou homogénnou alebo jemnozrnnou látkou bunky. Obsahuje kruhovú molekulu DNA, špecifickú RNA, granule vápenatých a horečnatých solí. Na vnútornej membráne sú fixované enzýmy zapojené do oxidačnej fosforylácie (komplex cytochrómov b, c, a a a3) a prenosu elektrónov. Ide o membránu premieňajúcu energiu, ktorá premieňa chemickú energiu oxidácie substrátu na energiu, ktorá sa akumuluje vo forme ATP, kreatínfosfátu atď. Vonkajšia membrána obsahuje enzýmy zapojené do transportu a oxidácie mastných kyselín. Mitochondrie sú schopné samoreprodukcie.

Hlavnou funkciou mitochondrií je aeróbna biologická oxidácia (tkanivové dýchanie s využitím kyslíka bunkou) - systém na využitie energie organických látok s jej postupným uvoľňovaním v bunke. V procese tkanivového dýchania dochádza k postupnému prenosu vodíkových iónov (protónov) a elektrónov cez rôzne zlúčeniny (akceptory a donory) na kyslík.

V procese katabolizmu aminokyselín vznikajú sacharidy, tuky, glycerol, oxid uhličitý, voda, acetylkoenzým A, pyruvát, oxaloacetát, ketoglutarát, ktoré následne vstupujú do Krebsovho cyklu. Vzniknuté vodíkové ióny sú akceptované adenínovými nukleotidmi - adenínovými (NAD ⁺ ) a flavínovými (FAD ⁺ ) nukleotidmi. Redukované koenzýmy NADH a FADH sú oxidované v dýchacom reťazci, ktorý je reprezentovaný 5 respiračnými komplexmi.

Počas procesu prenosu elektrónov sa energia akumuluje vo forme ATP, kreatínfosfátu a iných makroergných zlúčenín.

Dýchací reťazec je reprezentovaný 5 proteínovými komplexmi, ktoré vykonávajú celý komplexný proces biologickej oxidácie (Tabuľka 10-1):

• 1. komplex - NADH-ubichinón reduktáza (tento komplex pozostáva z 25 polypeptidov, z ktorých syntéza 6 je kódovaná mtDNA);
• 2. komplex - sukcinát-ubichinón oxidoreduktáza (pozostáva z 5-6 polypeptidov vrátane sukcinátdehydrogenázy, kódovaných iba mtDNA);
• 3. komplex - cytochróm C oxidoreduktáza (prenáša elektróny z koenzýmu Q na komplex 4, pozostáva z 9-10 proteínov, syntéza jedného z nich je kódovaná mtDNA);
• 4. komplex - cytochróm oxidáza [pozostáva z 2 cytochrómov (a a a3), kódovaných mtDNA];
• 5. komplex - mitochondriálna H ⁺ -ATPáza (pozostáva z 12-14 podjednotiek, vykonáva syntézu ATP).

Okrem toho sú elektróny zo 4 mastných kyselín, ktoré prechádzajú beta oxidáciou, prenášané elektrónovým transportným proteínom.

V mitochondriách prebieha ďalší dôležitý proces - beta-oxidácia mastných kyselín, ktorej výsledkom je tvorba acetyl-CoA a karnitínových esterov. V každom cykle oxidácie mastných kyselín prebiehajú 4 enzymatické reakcie.

Prvý stupeň zabezpečujú acyl-CoA dehydrogenázy (s krátkym, stredným a dlhým reťazcom) a 2 prenášače elektrónov.

V roku 1963 sa zistilo, že mitochondrie majú svoj vlastný jedinečný genóm, dedený po materskej línii. Je reprezentovaný jedným malým kruhovým chromozómom s dĺžkou 16 569 bp, ktorý kóduje 2 ribozomálne RNA, 22 transferových RNA a 13 podjednotiek enzymatických komplexov elektrónového transportného reťazca (sedem z nich patrí do komplexu 1, jedna do komplexu 3, tri do komplexu 4, dve do komplexu 5). Väčšina mitochondriálnych proteínov zapojených do procesov oxidačnej fosforylácie (približne 70) je kódovaná jadrovou DNA a iba 2 % (13 polypeptidov) sa syntetizuje v mitochondriálnej matrici pod kontrolou štrukturálnych génov.

Štruktúra a fungovanie mtDNA sa líši od jadrového genómu. Po prvé, neobsahuje intróny, čo jej poskytuje vysokú génovú hustotu v porovnaní s jadrovou DNA. Po druhé, väčšina mRNA neobsahuje 5'-3' nepreložené sekvencie. Po tretie, mtDNA má D-slučku, čo je jej regulačná oblasť. Replikácia je dvojkrokový proces. Boli tiež identifikované rozdiely v genetickom kóde mtDNA od jadrovej DNA. Treba osobitne poznamenať, že existuje veľký počet kópií prvej. Každá mitochondria obsahuje 2 až 10 kópií alebo viac. Vzhľadom na to, že bunky môžu obsahovať stovky a tisíce mitochondrií, je možná existencia až 10 tisíc kópií mtDNA. Je veľmi citlivá na mutácie a v súčasnosti boli identifikované 3 typy takýchto zmien: bodové mutácie proteínov kódujúcich gény mtDNA (mit mutácie), bodové mutácie génov mtDNA-tRNA (sy/7 mutácie) a veľké prestavby mtDNA (p mutácie).

Normálne je celý bunkový genotyp mitochondriálneho genómu identický (homoplazmia), ale keď dôjde k mutáciám, časť genómu zostáva identická, zatiaľ čo druhá časť je zmenená. Tento jav sa nazýva heteroplazmia. K prejavu mutantného génu dochádza, keď počet mutácií dosiahne určitú kritickú úroveň (prah), po ktorej dochádza k narušeniu bunkových bioenergetických procesov. To vysvetľuje, že pri minimálnych porušeniach budú trpieť ako prvé orgány a tkanivá, ktoré sú najviac energeticky závislé (nervový systém, mozog, oči, svaly).

Príznaky mitochondriálnych ochorení

Mitochondriálne ochorenia sa vyznačujú výraznou rozmanitosťou klinických prejavov. Keďže najviac energeticky závislými systémami sú svalový a nervový systém, sú postihnuté ako prvé, a preto sa vyvíjajú najcharakteristickejšie príznaky.

Príznaky mitochondriálnych ochorení

Klasifikácia

Neexistuje jednotná klasifikácia mitochondriálnych ochorení kvôli neistote ohľadom príspevku mutácií jadrového genómu k ich etiológii a patogenéze. Existujúce klasifikácie sú založené na dvoch princípoch: účasť mutantného proteínu na oxidačných fosforylačných reakciách a to, či je mutantný proteín kódovaný mitochondriálnou alebo jadrovou DNA.

Klasifikácia mitochondriálnych ochorení

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnostika mitochondriálnych ochorení

Morfologické štúdie majú mimoriadny význam v diagnostike mitochondriálnej patológie. Vzhľadom na ich veľkú výpovednú hodnotu je často potrebná biopsia svalového tkaniva a histochemické vyšetrenie získaných biopsií. Dôležité informácie možno získať súčasným vyšetrením materiálu pomocou svetelnej a elektrónovej mikroskopie.

Diagnostika mitochondriálnych ochorení

[ 9 ], [ 10 ]

Liečba mitochondriálnych ochorení

Účinná liečba mitochondriálnych ochorení doteraz zostáva nevyriešeným problémom. Je to spôsobené niekoľkými faktormi: ťažkosťami s včasnou diagnostikou, nedostatočným štúdiom jednotlivých článkov patogenézy ochorení, zriedkavosťou niektorých foriem patológie, závažnosťou stavu pacienta v dôsledku multisystémovej povahy lézie, čo komplikuje hodnotenie liečby, a absenciou jednotného pohľadu na kritériá účinnosti terapie. Metódy korekcie liekov sú založené na dosiahnutých poznatkoch o patogenéze jednotlivých foriem mitochondriálnych ochorení.

Liečba mitochondriálnych ochorení