Klasifikácia mitochondriálnych ochorení

Neexistuje jednotná klasifikácia mitochondriálnych ochorení kvôli neistote ohľadom príspevku mutácií jadrového genómu k ich etiológii a patogenéze. Existujúce klasifikácie sú založené na dvoch princípoch: účasť mutantného proteínu na oxidačných fosforylačných reakciách a to, či je mutantný proteín kódovaný mitochondriálnou alebo jadrovou DNA.

Na základe duality kódovania mitochondriálnych proteínov procesov tkanivového dýchania a oxidačnej fosforylácie (jadrovej a čisto mitochondriálnej) sa podľa etiologického princípu rozlišujú 3 skupiny dedičných ochorení.

• Mitochondriálne ochorenia spôsobené génovými mutáciami jadrovej DNA:
  • defekty transportných substrátov;
  • chyby úžitkových substrátov;
  • poruchy enzýmov Krebsovho cyklu;
  • porucha oxidačnej fosforylácie;
  • poruchy dýchacieho reťazca; o poruchy importu bielkovín.
• Mitochondriálne ochorenia, ktoré sú založené na mutáciách v mitochondriálnej DNA:
  • sporadické mutácie;
  • bodové mutácie štrukturálnych génov;
  • bodové mutácie syntetických génov.
• Mitochondriálne ochorenia spojené s narušením intergenomických signálnych účinkov:
  • viacnásobné delécie mitochondriálnej DNA, ale dedené autozomálne dominantným spôsobom;
  • delécie (zníženie množstva) mitochondriálnej DNA, dedené autozomálne recesívnym spôsobom.

Existujú aj získané mitochondriálne ochorenia spojené s vystavením toxínom, liekom a starnutiu.

Patogenéza mitochondriálnych ochorení je v súčasnosti pomerne dobre preskúmaná. V diagrame ju možno krok za krokom znázorniť takto: transport substrátov, ich oxidácia, Krebsov cyklus, fungovanie dýchacieho reťazca, prepojenie tkanivového dýchania a oxidačnej fosforylácie. Transport substrátov sa uskutočňuje pomocou špeciálnych transportných proteínov - translokáz, ktoré prenášajú dikarboxylové kyseliny, ATP, ADP, ióny vápnika, glutamát atď. Hlavnými substrátmi mitochondrií sú pyruvát a mastné kyseliny, ktorých transport zabezpečuje karnitínpalmitoyltransferáza a karnitín.

Oxidácia substrátov prebieha za účasti enzýmov komplexu pyruvátdehydrogenázy, ktorý pozostáva z 3 enzýmov: pyruvátdehydrogenázy, lipoátacetyltransferázy a lipoamiddehydrogenázy za vzniku acetyl-CoA, ktorý je súčasťou Krebsovho cyklu. Využívanie mastných kyselín prebieha postupne v procese beta oxidácie. Počas týchto reakcií sa vytvorené elektróny prenášajú do dýchacieho reťazca mitochondrií. V Krebsovom cykle dochádza k úplnému rozkladu pyruvátu, čoho výsledkom je tvorba molekúl NAD a FAD, ktoré prenášajú svoje elektróny do dýchacieho reťazca. Ten je tvorený 5 multienzýmovými komplexmi, z ktorých 4 transportujú elektróny a piaty katalyzuje syntézu ATP. Komplex dýchacieho reťazca je pod dvojitou kontrolou jadrového a mitochondriálneho genómu.

Z hľadiska patogenézy možno rozlíšiť 3 hlavné skupiny mitochondriálnych ochorení.

• Choroby procesov oxidačnej fosforylácie.
• Choroby beta-oxidácie mastných kyselín.
• Poruchy metabolizmu pyruvátu a Krebsovho cyklu.

Z hľadiska vedúcej biochemickej poruchy sa mitochondriálne ochorenia delia do nasledujúcich skupín.

• Poruchy v transporte substrátu.
  • Deficit monokarboxytranslokázy.
  • Poruchy transportu karnitínu a acylkarnitínu (primárny deficit svalového karnitínu, systémový deficit karnitínu, zmiešané formy deficitu karnitínu, sekundárny deficit karnitínu, deficit karnitínu palmitoyltransferázy 1 a 2, kombinovaný deficit karnitínu a karnitínu palmitoyltransferázy).
• Chyby vo využití substrátu.
  • Poruchy oxidácie pyruvátu:
    • nedostatok pyruvátdekarboxylázy;
    • nedostatok dihydrolipoyltransacetylázy;
    • nedostatok dihydrolipoyldehydrogenázy;
    • nedostatok pyruvátdehydrogenázy;
    • nedostatok pyruvátkarboxylázy;
    • deficit karnitín acetyltransferázy.
• Poruchy metabolizmu voľných mastných kyselín: poruchy beta-oxidácie mastných kyselín.
• Poruchy dýchacieho reťazca.
  • Poruchy komplexu NADH:KoQ reduktázy (s normálnymi hladinami karnitínu a s deficitom karnitínu).
  • Poruchy komplexu KoQ cytochrómu b, cl-reduktázy (deficit KoQ-10, deficit proteínu Fe-S, deficit cytochrómu b, kombinovaný deficit cytochrómov b a cl).
  • Nedostatok cytochrómu A, A3.
  • Nedostatok cytochrómu a, a3 a b.
• Poruchy v skladovaní a prenose energie.
  • Poruchy oxidačnej fosforylácie s hypermetabolizmom (Luftova choroba).
  • Poruchy oxidačnej fosforylácie bez hypermetabolizmu.
  • Deficit mitochondriálnej ATPázy.
  • Deficit adenínnukleotidovej translokázy.

V súčasnosti je prijatá klasifikácia založená na etiologickom princípe, pričom v každej skupine sa identifikuje niekoľko podskupín ochorení. Je to najopodstatnenejšie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]