Glucagonoma

Glukagonóm je nádor alfa buniek pankreasu, ktorý vylučuje glukagón, čo spôsobuje hyperglykémiu a charakteristickú kožnú vyrážku. Diagnóza sa stanovuje na základe zvýšených hladín glukagónu a inštrumentálnych vyšetrení. Nádor sa identifikuje pomocou CT a endoskopického ultrazvuku. Liečba spočíva v chirurgickej resekcii.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiológia

Glukagonómy sú zriedkavé, ale podobne ako iné nádory z ostrovčekových buniek, primárny nádor a metastatické lézie rastú pomaly: prežitie je zvyčajne okolo 15 rokov. Osemdesiat percent glukagonómov je malígnych. Priemerný vek nástupu príznakov je 50 rokov; 80 % tvoria ženy. Niektorí pacienti majú mnohopočetnú endokrinnú neopláziu typu I.

Klinický popis nádoru vylučujúceho glukagón podali dermatológovia náhodne už v roku 1942. Prvý prísne preukázaný prípad glukagonómu však bol publikovaný až v roku 1966. Definitívna predstava o tomto ochorení sa sformovala v roku 1974. Vtedy sa objavil termín „glukagonómový syndróm“. V súčasnosti existuje v literatúre opis viac ako 150 podobných pozorovaní. Ochorenie zriedkavo postihuje ľudí mladších ako 30 rokov; 85 % pacientov má v čase diagnózy 50 rokov alebo viac.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Príznaky glukagonómy

Keďže glukagonómy vylučujú glukagón, príznaky sú podobné ako pri diabetes mellitus. Časté sú úbytok hmotnosti, normochrómna anémia, hypoaminoacidémia ahypolipidémia, ale hlavným rozlišovacím klinickým znakom je chronická vyrážka postihujúca končatiny, často spojená s hladkým, lesklým, jasne červeným jazykom a cheilitídou. Šupinaté, hyperpigmentované, erytematózne lézie s povrchovou nekrolýzou sa nazývajú nekrolytický migračný erytém.

V klinickom obraze glukagonómu dominujú kožné prejavy, preto prevažnú väčšinu pacientov diagnostikujú dermatológovia. Dermatitída sa nazýva nekrolytický migračný erytém. Proces je cyklický, trvá 7 až 14 dní. Začína sa škvrnou alebo skupinou škvŕn, ktoré postupne prechádzajú štádiom papuly, vezikuly, erózie a kôry alebo šupiny, po ktorých zostáva oblasť hyperpigmentácie. Znakom dermatitídy je polymorfizmus, teda prítomnosť lézií, ktoré sú súčasne v rôznych štádiách vývoja, čo dodáva pokožke škvrnitý vzhľad. Často sa k hlavnému procesu pripája sekundárna infekcia.

Najčastejšie sa dermatitída vyvíja na dolných končatinách, v oblasti slabín, hrádze, perianálnej oblasti a podbrušku. Na tvári sa proces prejavuje ako angulárna cheilitída. Nekrotický migrujúci erytém je u väčšiny pacientov rezistentný na liečbu, lokálnu aj internú, vrátane kortikosteroidov. Toto je jeho druhý znak. Príčinou dermatitídy je výrazný katabolický proces v podmienkach hyperglukagonémie nádoru, ktorý vedie k narušeniu metabolizmu bielkovín a aminokyselín v tkanivových štruktúrach.

Poškodenie sliznice pri glukagonóme sa vyznačuje stomatitídou, gingivitídou, glositídou. Jazyk je charakteristický - veľký, mäsitý, červený, s vyhladenými papilami. Balanitída a vaginitída sa pozorujú menej často. Príčina zmien na slizniciach je podobná procesu na koži.

Medzi faktormi ovplyvňujúcimi poruchy metabolizmu sacharidov vyvoláva najväčšiu kontroverziu úloha glukagónu, uznávaného hyperglykemického peptidu. Vo väčšine prípadov je ťažké preukázať priamy vzťah medzi hladinou glukagónu a veľkosťou glykémie. Navyše, aj po radikálnom odstránení nádoru pretrvávajú príznaky porúch metabolizmu sacharidov dlhodobo, napriek normalizácii glukagónu v prvých hodinách a dňoch. V niektorých prípadoch diabetes mellitus pretrváva aj po operácii, napriek úplnej remisii iných prejavov syndrómu.

Diabetes pri glukagonómovom syndróme prebieha u 75 % pacientov mierne a na jeho kompenzáciu postačuje diéta. Štvrtina pacientov vyžaduje inzulínovú terapiu, ktorej denná dávka v polovici prípadov nepresahuje 40 U. Ďalším znakom diabetu je zriedkavosť ketoacidózy a absencia tradičných komplikácií vo forme nefro-, angio- a neuropatie.

Výrazné katabolické zmeny v glukagonóme, bez ohľadu na povahu nádorového procesu (malígny alebo benígny), sú tiež príčinou úbytku hmotnosti, ktorého charakteristickým znakom je úbytok hmotnosti bez anorexie. Anémia pri glukagonómovom syndróme je charakterizovaná ako normochrómna a normocytová. Hlavnými ukazovateľmi sú nízky hemoglobín a hematokrit. Niekedy sa pozoruje pokles sérového železa.

Čo sa týka kyseliny listovej a vitamínu _B12, ich hladiny zostávajú v normálnom rozmedzí. Druhým znakom anémie je rezistencia na vitamínovú terapiu a prípravky železa. Trombóza a embólia pri glukagonóme sa vyskytujú u 10 % pacientov a stále nie je jasné, či sú vlastnosťou syndrómu alebo dôsledkom nádorového procesu ako takého, ktorý sa v onkologickej praxi vo všeobecnosti často pozoruje. Viac ako 20 % pacientov má hnačku, zriedkavo steatoreu. Prvá je zvyčajne periodická a jej závažnosť sa môže pohybovať od miernej až po oslabujúcu.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostika glukagonómy

Väčšina pacientov s glukagonómom má hladiny glukagónu vyššie ako 1000 pg/ml (normálna hodnota je nižšia ako 200). Mierne zvýšenie hormónu sa však môže vyskytnúť pri zlyhaní obličiek, akútnej pankreatitíde, silnom strese a hladovaní. Korelácia so symptómami je nevyhnutná. Pacienti by mali podstúpiť CT brucha a endoskopický ultrazvuk; ak je CT neinformatívne, môže sa použiť MRI.

Medzi laboratórnymi parametrami zaujíma osobitné miesto štúdium imunoreaktívneho glukagónu. Ten môže byť zvýšený pri diabetes mellitus, feochromocytóme, cirhóze pečene, glukokortikoidnom hyperkorticizme, zlyhaní obličiek, ale hladiny glukagónu prekračujúce jeho normálne hodnoty desiatky a stovky krát sú v súčasnosti známe iba pri glukagón-vylučujúcich neoplaziach pankreasu. Ďalšími laboratórnymi parametrami charakteristickými pre glukagónový syndróm sú hypocholesterolémia, hypoalbuminémia, hypoaminoacidémia. Hypoaminoacidémia má osobitnú diagnostickú hodnotu, pretože sa zisťuje takmer u všetkých pacientov.

Glukagonómy sú zvyčajne veľké. Iba 14 % nepresahuje 3 cm v priemere, zatiaľ čo u viac ako 30 % pacientov má primárna lézia 10 cm alebo viac. Vo veľkej väčšine prípadov (86 %) sú alfa-bunkové neoplazmy malígne, z ktorých 2/3 už majú v čase diagnózy metastázy. Najčastejšie (43 %) sa nádor zistí v chvoste pankreasu, menej často (18 %) - v jeho hlave. Lokálna diagnostika glukagonómu a jeho metastáz nespôsobuje žiadne zvláštne ťažkosti. Najúčinnejšie v tomto ohľade sú viscerálna arteriografia a počítačová tomografia.

Nádor vylučujúci glukagón môže byť súčasťou syndrómu mnohopočetnej endokrinnej neoplázie typu I. Niektoré znaky syndrómu glukagónu, ako je cukrovka alebo dermatitída, sa pozorujú aj pri neoplazmoch vylučujúcich enteroglukagón v iných orgánoch.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Liečba glukagonómy

Resekcia nádoru vedie k regresii symptómov. Neoperovateľné nádory, prítomnosť metastáz alebo recidivujúce nádory sa liečia kombinovanou terapiou so streptozocínom a doxorubicínom, ktoré znižujú hladiny cirkulujúceho imunoreaktívneho glukagónu, vedú k regresii symptómov a zlepšujú stav (50 %), ale je nepravdepodobné, že by ovplyvnili dĺžku prežitia. Injekcie oktreotidu čiastočne potláčajú sekréciu glukagónu a znižujú erytém, ale môže sa znížiť aj glukózová tolerancia v dôsledku zníženej sekrécie inzulínu.

Oktreotid pomerne rýchlo vedie k vymiznutiu anorexie a úbytku hmotnosti spôsobeného katabolickým účinkom nadbytku glukagónu. Ak je liek účinný, pacienti môžu prejsť na predĺženú liečbu oktreotidom v dávke 20 – 30 mg intramuskulárne raz mesačne. Pacienti užívajúci oktreotid by mali navyše užívať pankreatické enzýmy kvôli supresívnemu účinku oktreotidu na sekréciu pankreatických enzýmov.

Lokálne, perorálne alebo parenterálne podanie zinku spôsobuje regresiu erytému, ale erytém sa môže vyriešiť jednoduchou hydratáciou alebo intravenóznym podaním aminokyselín alebo mastných kyselín, čo naznačuje, že erytém určite nie je spôsobený nedostatkom zinku.

Liečba pacientov s glukagonómom je chirurgická a chemoterapeutická. Štvrtina všetkých chirurgických zákrokov končí exploratívnou laparotómiou kvôli metastatickému procesu, ale pokus o odstránenie primárnej lézie by sa mal vykonať za každých okolností, pretože zníženie hmotnosti nádoru vytvára priaznivejšie podmienky pre chemoterapiu. Liekmi voľby pre glukagonóm sú streptozotocín (streptozocín) a dakarbazín, ktoré umožňujú roky udržiavať remisiu malígneho procesu.