Fokálna segmentálna glomeruloskleróza

Fokálna segmentálna glomeruloskleróza je veľmi zriedkavý variant glomerulonefritídy, pozorovaný u 5-10% dospelých pacientov s chronickou glomerulonefritídou (za posledných 20 rokov - u 6%).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Príčiny fokálna segmentálna glomeruloskleróza.

Rovnako ako pri minimálnych glomerulárnych zmenách, aj pri fokálno-segmentálnej glomeruloskleróze je hlavnou patológiou poškodenie epitelových buniek (podocytov), ktoré je detekovateľné iba elektrónovou mikroskopiou, a diskutuje sa o možnej úlohe rovnakých faktorov zodpovedných za vaskulárnu permeabilitu aj „podocytózu“. Pri fokálno-segmentálnej glomeruloskleróze však zmeny podocytov, ktoré nie sú schopné replikácie, postupne vedú k rozvoju sklerózy. Možnú úlohu cirkulujúceho patologického faktora podporuje opis ženy s fokálno-segmentálnou glomerulosklerózou rezistentnou na steroidy, ktorá porodila dve deti s proteinúriou a hypoalbuminémiou: u oboch detí proteinúria a nefrotický syndróm vymizli 2, respektíve 3 týždne po narodení.

Napriek miernym morfologickým zmenám je priebeh ochorenia progresívny, úplné remisie sú zriedkavé. Prognóza je závažná, najmä pri nefrotickom syndróme; ide o jeden z najnepriaznivejších variantov glomerulonefritídy, ktorý zriedka reaguje na aktívnu imunosupresívnu liečbu. Spontánne remisie sú extrémne zriedkavé. U dospelých je 5-ročné prežitie 70 – 73 %.

Ak ide vo všeobecnosti o veľmi zriedkavý variant nefritídy u dospelých, potom medzi pacientmi s terminálnym zlyhaním obličiek sa jej podiel výrazne zvyšuje. Podľa USRDS (register pacientov s terminálnym zlyhaním obličiek v USA), publikovaného v roku 1998, malo spomedzi 12 970 pacientov so známou morfologickou formou glomerulonefritídy, ktorí v rokoch 1992 – 1996 dostávali substitučnú liečbu obličiek, 6497 (50 %) malo fokálnu segmentálnu glomerulosklerózu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Príznaky fokálna segmentálna glomeruloskleróza.

Príznaky fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy sú charakterizované nefrotickým syndrómom (67 % prípadov) alebo pretrvávajúcou proteinúriou, u väčšiny pacientov v kombinácii s hematúriou (hoci makrohematúria je zriedkavá), u polovice s arteriálnou hypertenziou.

Pozoruje sa u 15 – 20 % pacientov s nefrotickým syndrómom, častejšie u detí, u ktorých je fokálna segmentálna glomeruloskleróza najčastejšou príčinou nefrotického syndrómu rezistentného na steroidy.

Morfologicky sa vyznačuje segmentálnou glomerulosklerózou (jednotlivé segmenty glomerúl sklerotizujú) časti glomerúl (fokálne zmeny); zvyšné glomeruly sú na začiatku ochorenia neporušené.

Imunohistochemické vyšetrenie odhaľuje IgM. Tento morfologický typ zmien je často ťažké odlíšiť od „minimálnych zmien“ glomerulu; diskutuje sa o možnosti prechodu „minimálnych zmien“ na fokálnu segmentálnu glomerulosklerózu (FSGS). Existuje názor, ktorý nezdieľajú všetci autori, že ide o varianty rôznej závažnosti alebo rôzne štádiá toho istého ochorenia, ktoré spája termín „idiopatický nefrotický syndróm“.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Liečba fokálna segmentálna glomeruloskleróza.

Pacienti s fokálnou segmentálnou glomerulosklerózou bez nefrotického syndrómu s klinickým obrazom latentnej alebo hypertenznej nefritídy majú relatívne priaznivú prognózu (10-ročné prežívanie obličiek >80 %). Aktívna imunosupresívna liečba sa u týchto pacientov zvyčajne neindikuje (okrem prípadov, keď sa zvýšenie aktivity prejavuje inými príznakmi - akútny nefritický syndróm). Pri fokálnej segmentálnej glomeruloskleróze bez nefrotického syndrómu sú indikované antihypertenzíva, predovšetkým ACE inhibítory, ktoré majú antiproteinurický účinok a spomaľujú rozvoj a progresiu chronického zlyhania obličiek, pričom cieľová hladina krvného tlaku by mala byť 120-125/80 mm Hg.

U pacientov s fokálnou segmentálnou glomerulosklerózou s nefrotickým syndrómom je prognóza závažná: terminálne renálne zlyhanie (TERZ) nastáva po 6-8 rokoch a pri proteinúrii >14 g/24 h - po 2-3 rokoch.

Rozvoj remisie nefrotického syndrómu významne zlepšuje prognózu. U pacientov, ktorí reagovali na liečbu úplnou alebo čiastočnou remisiou, bola teda frekvencia terminálneho zlyhania obličiek počas 5,5 roka pozorovania 28 % v porovnaní so 60 % u rezistentných pacientov. Prognóza závisí aj od stability remisie: relaps nefrotického syndrómu robí prognózu rovnako zlou ako u primárne rezistentných pacientov. Na začiatku ochorenia však neexistujú žiadne spoľahlivé klinické ani morfologické znaky, ktoré by dokázali predpovedať výsledky liečby fokálno-segmentálnej glomerulosklerózy. Najlepším ukazovateľom prognózy u pacientov s fokálno-segmentálnou glomerulosklerózou s nefrotickým syndrómom je samotná skutočnosť odpovede na liečbu fokálno-segmentálnej glomerulosklerózy - rozvoj remisie nefrotického syndrómu.

Dlho sa verilo, že liečba fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy s nefrotickým syndrómom imunosupresívami je márna. Teraz sa ukázalo, že u niektorých pacientov sa pri dlhodobej liečbe môže vyskytnúť úplná alebo čiastočná remisia. Zvýšenie frekvencie remisií je spojené s predĺžením trvania počiatočnej liečby glukokortikoidmi. V štúdiách, ktoré dosiahli vysokú frekvenciu remisií, sa počiatočná dávka prednizolónu [zvyčajne 1 mg/kg/deň) až do 80 mg/deň] udržiavala 2 – 3 mesiace a potom sa počas následnej liečby postupne znižovala.

Spomedzi dospelých pacientov reagujúcich na liečbu glukokortikoidmi s fokálnou segmentálnou glomerulosklerózou sa u menej ako 1/3 dosiahne úplná remisia do 2 mesiacov a u väčšiny do 6 mesiacov od začiatku liečby. Čas potrebný na dosiahnutie úplnej remisie je v priemere 3 – 4 mesiace. Na základe toho sa v súčasnosti navrhuje definovať rezistenciu na steroidy u dospelých pacientov s primárnou fokálnou segmentálnou glomerulosklerózou ako pretrvávanie nefrotického syndrómu po 4 mesiacoch liečby prednizolónom v dávke 1 mg/kg denne.

Liečba fokálno-segmentálnej glomerulosklerózy s primárnou fokálno-segmentálnou glomerulosklerózou kortikosteroidmi je indikovaná v prítomnosti nefrotického syndrómu; relatívne zachovaná funkcia obličiek (kreatinín nie viac ako 3 mg%); absencia absolútnych kontraindikácií pre liečbu kortikosteroidmi.

Pri prvom výskyte nefrotického syndrómu sa predpisuje:

• prednizolón v dávke 1 – 1,2 mg/kg/deň) počas 3 – 4 mesiacov;
• ak sa vyvinie úplná alebo čiastočná remisia, dávka sa zníži na 0,5 mg/kg/deň (alebo 60 mg každý druhý deň) a liečba fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy pokračuje ďalšie 2 mesiace, po ktorých sa prednizolón postupne (počas 2 mesiacov) vysadzuje;
• u pacientov, ktorí nereagujú na počiatočnú liečbu, je možné dávku prednizolónu znížiť rýchlejšie – v priebehu 4 – 6 týždňov;
• Pacientom nad 60 rokov sa prednizolón predpisuje každý druhý deň (1 – 2 mg/kg počas 48 hodín, maximálne 120 mg počas 48 hodín) – výsledky sú porovnateľné s účinkom u mladých pacientov, ktorí dostávajú prednizolón každý deň. To možno vysvetliť vekom podmieneným poklesom klírensu kortikosteroidov, čo predlžuje ich imunosupresívny účinok.
• Cytostatiká v kombinácii s glukokortikoidmi ako počiatočnou terapiou nezvyšujú frekvenciu remisií v porovnaní so samotnými glukokortikoidmi. V budúcnosti však pacienti užívajúci cytostatiká majú menej relapsov ako tí, ktorí užívajú iba kortikosteroidy (18 % v porovnaní s 55 %), t. j. remisie sú stabilnejšie. Ak remisia trvá viac ako 10 rokov, pravdepodobnosť relapsov je nízka.

Liečba relapsov u pacientov reagujúcich na liečbu glukokortikoidmi

• U dospelých pacientov so steroid-senzitívnou fokálnou segmentálnou glomerulosklerózou sa relapsy pozorujú menej často v porovnaní s deťmi a vo väčšine prípadov (> 75 %) sa opakovanou liečbou dá opäť dosiahnuť remisia nefrotického syndrómu.
• Pri neskorých relapsoch (6 mesiacov alebo viac po vysadení kortikosteroidov) postačuje na dosiahnutie remisie opakovaná liečba glukokortikoidmi.
• V prípade častých exacerbácií (2 alebo viac relapsov do 6 mesiacov alebo 3-4 relapsy do 1 roka), ako aj v prípade závislosti od steroidov alebo nežiaducich vysokých dávok glukokortikoidov sú indikované cytostatiká alebo cyklosporín A.
• Cytostatická liečba umožňuje dosiahnuť opakované remisie u 70 % pacientov citlivých na steroidy. Cyklofosfamid (2 mg/kg) alebo chlórbutín (0,1 – 0,2 mg/kg) počas 8 – 12 týždňov sa často kombinuje s krátkodobou liečbou prednizolónom [1 mg/kg x denne) počas 1 mesiaca s následným vysadením].
• Cyklosporín [5 – 6 mg/(kg x deň) v 2 dávkach] je tiež vysoko účinný u pacientov citlivých na steroidy: väčšina dosiahne remisiu do 1 mesiaca. Udržanie remisie si však zvyčajne vyžaduje nepretržité užívanie lieku: zníženie dávky alebo vysadenie lieku vedie k relapsu v 75 % prípadov.

Liečba steroid-rezistentnej fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy

Toto je najťažší problém. Používajú sa dva prístupy - liečba cytostatikami alebo cyklosporínom A.

• Cyklofosfamid alebo chlórbutín, bez ohľadu na trvanie (od 2-3 do 18 mesiacov), spôsobuje remisiu u menej ako 20 % pacientov rezistentných na steroidy. V našich pozorovaniach sa remisia vyvinula u 25 % z nich po 8-12 cykloch pulznej terapie cyklofosfamidom.
• Cyklosporín, najmä v kombinácii s nízkymi dávkami prednizolónu, spôsobuje remisie s takmer rovnakou frekvenciou (25 % pacientov); ak sa remisia nerozvinie do 4 – 6 mesiacov, ďalšia liečba fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy cyklosporínom je zbytočná. V našich pozorovaniach cyklosporín spôsobil remisiu u 7 z 10 pacientov s fokálnou segmentálnou glomerulosklerózou so steroid-dependentným alebo rezistentným nefrotickým syndrómom.

S. Ponticelli a kol. (1993) zaznamenali 50 % remisií (21 % kompletných a 29 % čiastočných) pri liečbe cyklosporínom steroidne rezistentných dospelých s nefrotickým syndrómom a fokálnou segmentálnou glomerulosklerózou. Autori však definovali rezistenciu na steroidy ako absenciu odpovede po 6 týždňoch liečby prednizolónom 1 mg/(kg x deň), čo nespĺňa moderné kritériá (4 mesiace neúspešnej liečby fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy). Po vysadení lieku bola miera relapsov vysoká, ale počet prípadov terminálneho zlyhania obličiek bol 3-krát nižší ako u pacientov užívajúcich placebo. U niektorých pacientov, u ktorých sa remisia udržiavala cyklosporínom dlhší čas (najmenej rok), bolo možné pomaly vysadiť liek bez relapsu.

Hoci teda žiadny z týchto prístupov nie je dostatočne účinný u pacientov so steroidnou rezistenciou, zdá sa, že cyklosporín má oproti cytostatikám určitú výhodu.

Cyklosporín sa má používať s opatrnosťou u pacientov s fokálnou segmentálnou glomerulosklerózou s už existujúcim zlyhaním obličiek a tubulointersticiálnymi zmenami. U pacientov, ktorí potrebujú pokračujúcu liečbu cyklosporínom dlhšie ako 12 mesiacov, je potrebná opakovaná biopsia obličiek na posúdenie stupňa nefrotoxicity (závažnosti intersticiálnej sklerózy).

Neimunitná liečba fokálno-segmentálnej glomerulosklerózy

Pri fokálno-segmentálnej glomeruloskleróze sú najúčinnejšie ACE inhibítory; určitý úspech možno dosiahnuť aj liečbou znižujúcou hladinu lipidov.

Pri liečbe pacientov s fokálnou segmentálnou glomerulosklerózou je preto potrebné riadiť sa nasledujúcimi ustanoveniami:

• Záver o rezistencii na steroidy u pacientov s fokálnou segmentálnou glomerulosklerózou a nefrotickým syndrómom možno vyvodiť až po 3 – 4 mesiacoch liečby kortikosteroidmi;
• cytostatiká a cyklosporín A sú účinnejšie u pacientov so steroid-senzitívnym nefrotickým syndrómom (indikované pri častých relapsoch alebo závislosti od steroidov), ale môžu viesť k remisii u 20-25 % prípadov rezistentných na steroidy;
• Ak je imunosupresívna liečba neúčinná alebo nemožná, sú indikované ACE inhibítory a lieky znižujúce hladinu lipidov.

Predpoveď

Prognózu fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy zhoršujú nasledujúce faktory:

• prítomnosť nefrotického syndrómu;
• ťažká hematúria;
• arteriálna hypertenzia;
• ťažká hypercholesterolémia;
• nedostatok odpovede na terapiu.

10-ročná miera prežitia pacientov s fokálnou segmentálnou glomerulosklerózou s nefrotickým syndrómom (91) bola 50 % a bez nefrotického syndrómu (44) 90 %. Podľa literatúry sa terminálne zlyhanie obličiek vyvíja po 5 rokoch u 55 % pacientov, ktorí nereagovali na liečbu pri prvom prijatí, a iba u 3 % tých, ktorí reagovali. Medzi morfologické znaky zlej prognózy patrí rozvoj sklerózy v oblasti glomerulárnej rúčky, závažné zmeny v tubuloch, intersticiu a cievach, ako aj glomerulárna hypertrofia. Veľkosť glomerúl je dobrým prediktorom prežitia obličiek a odpovede na steroidy.

Rozlišuje sa aj špeciálna morfologická forma fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy s extrémne nepriaznivou prognózou - kolabujúca glomerulopatia, pri ktorej sa pozoruje kolaps glomerulárnych kapilár, ako aj výrazná hypertrofia a hyperplázia epitelových buniek, mikrocysty tubulov, dystrofia tubulárneho epitelu a intersticiálny edém. Rovnaký obraz je opísaný pri HIV infekcii a zneužívaní heroínu. Klinický obraz je charakterizovaný ťažkým nefrotickým syndrómom, skorým zvýšením sérového kreatinínu.

Niekedy sa pozoruje malátnosť a horúčka, čo vedie k diskusii o možnej vírusovej etiológii.

Fokálna segmentálna glomeruloskleróza sa po transplantácii pomerne často opakuje - približne u 1/4 pacientov, častejšie u detí. Boli opísané familiárne prípady fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy, ktoré sa vyznačujú progresívnym priebehom, rezistenciou na steroidnú liečbu a relapsmi fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy po transplantácii.

Problém fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy je komplikovaný skutočnosťou, že rovnaké morfologické zmeny sú možné aj pri iných patologických stavoch - pri refluxnej nefropatii, poklese hmotnosti renálneho parenchýmu (napríklad v zvyškovej obličke - po odstránení 5/6 funkčného parenchýmu v experimente), patologickej obezite, genetických, metabolických (lipidy, glukóza) poruchách, pôsobení hemodynamických faktorov (arteriálna hypertenzia, ischémia, hyperfiltrácia) atď.

[ 17 ], [ 18 ]