Chronická hepatitída D

Chronická hepatitída D je výsledkom akútnej vírusovej hepatitídy D, ktorá sa vyskytuje ako superinfekcia u chronických nosičov markerov HBV. Frekvencia chronifikácie infekcie HDV je 60 – 70 %.

Vírus hepatitídy D má cytopatogénny účinok na hepatocyty, neustále udržiava aktivitu zápalového procesu v pečeni, a preto prispieva k progresii ochorenia.

Keďže aktívna replikácia HDV je regulovaná prítomnosťou HBV, chronická hepatitída D sa zvyčajne nevyvíja v dôsledku manifestnej koinfekcie vírusmi hepatitídy D a B. Chronická hepatitída D sa vyskytuje v dôsledku latentnej koinfekcie a je obzvlášť častá pri superinfekcii HDV s chronickou infekciou HBV.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiológia chronickej hepatitídy D

Prevalencia chronickej hepatitídy D prešla významnými zmenami. Ak pred rokom 1990 podiel hepatitídy D na štruktúre všetkých chronických hepatitíd u detí dosiahol 30 %, po 5 rokoch až 10, v súčasnosti je to len 2,6 %, čo možno vysvetliť prudkým poklesom počtu chorých detí hospitalizovaných na moskovských klinikách z regiónov Strednej Ázie, Zakaukazska a Moldavska, ktoré sú, ako je známe, endemické pre hepatitídu D.

V súčasnosti je výskyt chronickej hepatitídy D v Rusku 1 %, zatiaľ čo v krajinách Strednej Ázie, a najmä v Turkménsku, je podiel chronickej hepatitídy D medzi chronickými vírusovými hepatitídami 8 %.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patomorfológia chronickej hepatitídy D

Neboli stanovené žiadne špecifické morfologické zmeny charakteristické pre chronickú delta infekciu. V niektorých prípadoch je zápal obmedzený na portálne zóny a ochorenie sa klasifikuje ako benígna chronická hepatitída s minimálnou a nízkou aktivitou. Väčšina pacientov s chronickou hepatitídou B a D má periportálnu infiltráciu kombinovanú s molárnou, konfluentnou alebo premosťujúcou nekrózou parenchymatóznych buniek. Intralobulárna infiltrácia môže byť výrazná.

V prítomnosti delta infekcie sa identifikujú tri histologické typy chronickej hepatitídy B:

• chronická hepatitída s vysokou aktivitou s prevažne periportálnymi zmenami a miernym difúznym zápalom v lobule (u 70 % pacientov);
• chronická hepatitída s premosťujúcou nekrózou a lokalizovaným poškodením hepatocytov a fibrózou v premosťujúcej zóne (u 20 % pacientov);
• chronická lobulárna hepatitída s intenzívnym lobulárnym poškodením spojeným s akumuláciou makrofágov a lymfocytov v sinusoidoch a v oblastiach fokálnej nekrózy hepatocytov (u 10 % pacientov).

Pri delta infekcii sa spravidla pozoruje eozinofilná granulárna degenerácia jednotlivých hepatocytov alebo skupín parenchymatóznych buniek. Komplex histologických znakov vo forme eozinofilnej degenerácie jemnokvapkovej steatózy hepatocytov v kombinácii s výraznou makrofágovou reakciou sa považuje za možný prejav cytopatického účinku vírusu hepatitídy delta.

Ukazuje sa, že závažnosť poškodenia parenchymu pri chronickej hepatitíde B a D je výrazne väčšia ako pri „čistej“ CHB.

V biopsiách pečene pacientov s chronickou hepatitídou B sa zdôrazňuje štatisticky významnejšia mononukleárna hyperplázia a infiltrácia v oblasti portálnej zóny a vo vnútri lalokov v porovnaní s pacientmi s chronickou hepatitídou B bez markerov delta infekcie. Morfologické zmeny pri chronickej hepatitíde s vysokou aktivitou spôsobenej delta infekciou sa vyznačujú výhodou proliferačných procesov spojivového tkaniva pred zápalovou reakciou v pečeni. V morfologickej štúdii pečene u dospelých pacientov s ischemickou chorobou srdca metódou K. Ishaka a kol. (1995) sa zistilo, že stredná alebo vysoká aktivita patologického procesu sa pozorovala takmer v 90 % prípadov a štádium cirhózy pečene v 65 %. Tieto údaje sú v súlade s výsledkami iných výskumníkov, ktorí preukázali významný stupeň závažnosti poškodenia pečene pri CHB.

Dostupné publikácie s analýzou patomorfológie delta infekcie nám preto neumožňujú vyvodiť konečný záver o akejkoľvek špecifickosti a izolácii poškodenia pečene spôsobeného vírusom hepatitídy delta vírusom HB. Existujú ojedinelé správy o chronickej hepatitíde D v detstve.

U detí s chronickou hepatitídou B a prítomnosťou sérologických markerov delta vírusu, ktoré sme pozorovali, sa pozorovala široká škála poškodenia pečene - od chronickej hepatitídy s minimálnou a nízkou aktivitou až po chronickú hepatitídu s vysokou aktivitou s prechodom do cirhózy; chronická lobulárna hepatitída sa však nezaznamenala. Pri porovnaní morfologických zmien v pečeni s ohľadom na prítomnosť alebo neprítomnosť markerov delta vírusu sa však u pacientov s chronickou hepatitídou D dokumentovala prevaha závažnejšieho zápalového procesu v porovnaní s pacientmi, ktorí mali iba CHB. Podiel chronickej hepatitídy s nízkou aktivitou pri absencii anti-delta v krvnom sére („čistá“ CHB) bol dokumentovaný v 32,2 % prípadov. V skupine pacientov s delta infekciou sa teda medzi morfologickými variantmi chronickej hepatitídy s vyššou frekvenciou (40 %) vyvinul patologický proces s náchylnosťou na cirhózu ako v skupine pacientov bez delta markerov (14,9 %) (p < 0,05).

Príznaky chronickej hepatitídy D

Existujú dva typy chronickej delta infekcie: kombinovaná chronická hepatitída D a CHB; CHB spojená s nosičstvom HBV.

V prvom variante sa chronická hepatitída D vyskytuje za podmienok prebiehajúcej aktívnej replikácie HBV, čo je dokumentované prítomnosťou zodpovedajúcich markerov HBV a HDV v krvnom sére.

Charakteristickým znakom druhého variantu chronickej delta infekcie je absencia sérologických indikátorov plnej replikácie HBV. Podľa klinických pozorovaní malo 52 % pacientov vysokú pravdepodobnosť výskytu druhého variantu chronickej delta infekcie, pretože žiadny z nich nemal v krvnom sére HBeAg, ale mal anti-HBE.

Pokiaľ ide o celkové anti-HBc, tie boli zistené vo všetkých vzorkách krvného séra od pacientov s obidvoma typmi chronickej delta infekcie.

Profily sérologických markerov pri chronickej delta infekcii

Sérologický marker	Kombinované CHB a CHB	CHB na pozadí nosičstva HBV
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
Anti-NVE	-	+
Anti-HBC IgM	+	-
DNA HBV	+	-
HDV RNA	+	+
Anti-HV IgM	+	+
Celkový počet anti-HDV	+	+

U pacientov s nízkou aktivitou chronickej hepatitídy D sú hlavnými klinickými príznakmi zväčšená pečeň, niekedy zväčšená slezina a možné príznaky intoxikácie vo forme únavy a podráždenosti. Niektorí pacienti majú „modriny“ na končatinách, extrahepatické príznaky vo forme teleangiektázií alebo palmárneho erytému. Medzi funkčnými pečeňovými testami sú hlavnými mierna hyperenzyémia a určitý pokles protrombínového indexu. Pacienti s vysoko aktívnou chronickou hepatitídou D sa vyznačujú príznakmi intoxikácie a dyspotickými javmi. Takmer polovica pacientov má zvýšenú únavu, emocionálnu nestabilitu a agresivitu vo vzťahoch s príbuznými a rovesníkmi. Pri zachovaní chuti do jedla má väčšina pacientov príznaky ťažkostí z gastrointestinálneho traktu vo forme nevoľnosti, pocitu ťažkosti v epigastrickej oblasti a pravom hypochondriu a plynatosti. Ikterus a subikterus bielka sa registrujú zriedkavo. Zväčšená pečeň sa pozoruje u všetkých pacientov. Polovica pacientov má zväčšenú slezinu, hemoragický syndróm vo forme „modrien“ na končatinách, trupe, krátkodobé krvácanie z nosa a obmedzený petechiálny exantém. Často sa vyskytujú telangiektázie vo forme malých prvkov, najmä na tvári, krku, rukách, charakteristický je palmárny erytém a výrazná dysproteinémia.

Klinické a laboratórne prejavy chronickej hepatitídy D s prechodom do cirhózy boli reprezentované najmä výraznými príznakmi intoxikácie, dyspeptickými javmi, ikterusom kože a bielka, výrazným zväčšením a zhutnením pečene, čo bolo vždy v súlade s vysokou echogenitou orgánu počas ultrazvukového vyšetrenia. Konštantnými príznakmi boli výrazné zväčšenie sleziny a hemoragické prejavy s vysokou frekvenciou krvácania z nosa a petechiálnych vyrážok. Palmárny erytém sa zisťuje takmer u všetkých pacientov. Spolu s výraznými klinickými príznakmi majú tieto deti vysokú aktivitu pečeňových enzýmov, prudký pokles protrombínového indexu a titra sublimátu a zvýšenie obsahu γ-globulínov v krvnom sére.

Podľa pozorovaní D. T. Abdurakhmanova (2004), Y. F. Liawa (1995), V. E. Syutkina (1999) je kombinovaný priebeh chronickej hepatitídy D a chronickej hepatitídy B (CHB) u dospelých pacientov zriedkavý - 10-16% prípadov. V podstate sa zaznamenáva potlačenie replikácie vírusu hepatitídy B vírusom hepatitídy D. Súčasne sa klinický obraz ICHS významne nelíši od CHB. Prevládajú sťažnosti astenického charakteru (slabosť, zvýšená únava, poruchy spánku), úbytok hmotnosti, bolesť a pocit ťažkosti v pravom hypochondriu. U niektorých pacientov sa pozoruje žltačka. Biochemický krvný test zaznamenáva 3-10-násobné zvýšenie aktivity ALT a AST, v niektorých prípadoch dochádza k zvýšeniu obsahu bilirubínu v dôsledku konjugovanej frakcie so súčasným zvýšením hladiny GGTP, ako aj k miernemu zvýšeniu koncentrácie γ-globulínov.

Priebeh a výsledok chronickej hepatitídy D

V prípade superinfekcie vírusom hepatitídy delta u pacientov s CHB existuje okrem rizika vzniku fulminantnej hepatitídy, ako u nosičov HBV, extrémne vysoká pravdepodobnosť progresie patologického procesu v pečeni a rýchleho rozvoja cirhózy pečene.

V tomto prípade sa rozlišujú tri hlavné varianty priebehu chronickej hepatitídy D:

• rýchlo progresívny priebeh s rozvojom dekompenzácie a zlyhania pečene v priebehu niekoľkých mesiacov až 2 rokov (u 5 – 10 % pacientov, najmä u užívateľov psychotropných liekov);
• relatívne pokojný a neprogresívny priebeh (u 15 % pacientov);
• rozvoj ťažkej fibrózy a cirhózy pečene počas niekoľkých rokov so stabilným stavom a rozvojom dekompenzácie po 10-30 rokoch - u 70-80 % pacientov.

V posledných rokoch sa pri hodnotení priebehu a prognózy výsledkov chronickej hepatitídy D venuje čoraz väčšia pozornosť genotypu vírusu hepatitídy D. Zistilo sa, že genotyp I sa vyznačuje spektrom rôznych variantov priebehu; genotyp II sa vyznačuje miernym, prevažne neprogresívnym priebehom a genotyp III je najzávažnejší, rýchlo progredujúci priebeh so skorým výsledkom v cirhóze pečene.

Chronická hepatitída D sa vyznačuje dlhodobým pretrvávaním aktivity. Počas pozorovacieho obdobia 2 až 10 rokov iba 24 % pacientov dosiahne pretrvávajúcu remisiu.

Vzťah medzi HBV a vírusom hepatitídy D v procese chronickej hepatitídy B a D sa zdá byť nejednoznačný. Mnohí výskumníci zdôrazňujú inhibičný účinok vírusu hepatitídy delta na aktivitu HBV. Zároveň podľa iných autorov môžu CHB a CHD prebiehať dlhodobo so známkami replikačnej aktivity oboch patogénov.

Ako ukazujú pozorovania, pri chronickej hepatitíde B a ischemickej chorobe srdca dochádza k postupnej sérokonverzii HBeAg na anti-HB a DNA HBV mizne s pokračujúcou replikáciou vírusu hepatitídy delta (zachovanie delta antigénu v pečeňových bunkách a anti-delta v krvnom sére vo vysokých titroch). Zdá sa, že plnohodnotná replikácia HBV časom prestáva a aktivita patologického procesu v pečeni sa udržiava vďaka reprodukcii vírusu hepatitídy delta. Táto zásadná otázka si vyžaduje ďalšie štúdium.

Diagnóza chronickej hepatitídy D

Superinfekcia vírusom hepatitídy delta na pozadí chronickej infekcie vírusom HB sa prejavuje klinickými príznakmi akútnej hepatitídy. Rozhodujúci význam má detekcia predtým neprítomných anti-delta IgM v krvnom sére. Diagnostický význam sa pripisuje zníženiu koncentrácie HBsAg v čase superinfekcie vírusom hepatitídy delta. Medzi ďalšie diagnostické kritériá superinfekcie delta je charakteristický pokles titrov anti-HBc alebo ich úplné vymiznutie.

Je dôležité poznamenať, že M. Rizzet® (2000) poukazuje na to, že v prítomnosti jasného klinického obrazu delta superinfekcie môže byť jediným markerom vírusu delta antigén v pečeňovom tkanive. Diagnostické ťažkosti pri delta superinfekcii sú obzvlášť charakteristické, keď sa vyskytuje u nosičov vírusu hepatitídy B alebo u pacientov s pomalou chronickou hepatitídou B, ktorí si nie sú vedomí svojho nosičstva alebo ochorenia. V týchto prípadoch detekcia HBsAg v klinickom obraze typickej hepatitídy jasne orientuje lekára iba na vírusovú hepatitídu B a iba detekcia markerov delta vírusu a pretrvávajúca perzistencia HB5A§ umožňuje stanoviť správnu diagnózu.

Možná je aj tretia situácia, keď je nástup delta infekcie pri aktuálnej CHB neznámy a je diagnostikovaný počas ďalšieho klinického alebo následného vyšetrenia. Hlavnými kritériami pre delta infekciu v týchto prípadoch sú detekcia anti-delta IgM a celkových anti-delga v trvalo vysokých titroch. V prípade subklinickej CHB možno prítomnosť delta infekcie stanoviť na základe detekcie anti-delta vo zvýšených titroch.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Liečba chronickej hepatitídy D

Vzhľadom na prítomnosť pretrvávajúcich imunologických porúch (deficit a nerovnováha imunitných parametrov T-systému, depresia makrofágov) u pacientov s chronickou hepatitídou D sa väčšina lekárov domnieva, že je rozumné používať imunomodulačné lieky na úpravu imunitného stavu. Ako imunokorektory sa použili Levamizol (Decaris), BCG vakcína a taktivin, liek proti týmusu.

Pod vplyvom taktivínu u detí s chronickou hepatitídou D sa hladina T-lymfocytov, ktorá bola pred začiatkom liečby znížená, zvýšila o 20 – 30 % a pomer T-pomocníkov/T-supresorov sa vyrovnal – z 10±2,4 na 4,7 – 0,62 (p < 0,05). Na konci liečby taktivínom sa u 1 zo 6 pacientov pozorovala klinická a biochemická remisia trvajúca od 6 mesiacov do 1 roka.

Imunokorekčná terapia chronickej hepatitídy D teda vedie k pozitívnym zmenám imunologických parametrov, ale nemá významný vplyv na replikáciu patogénu; remisia sa pozorovala iba u jednotlivých pacientov.

U dospelých pacientov s chronickou hepatitídou D bolo použitie tymozínu, ribavirínu a lamivudínu neúčinné (Garripoli A. a kol. 1994; Lau DT a kol., 2000).

V súčasnosti je jediným liekom na liečbu pacientov s chronickou hepatitídou D interferón alfa, predpisovaný vo vysokých dávkach - od 5 do 10 miliónov IU denne počas 12 mesiacov alebo dlhšie. Pretrvávajúca odpoveď sa pozoruje iba u 10-15% pacientov. Podľa domácich klinických lekárov bola frekvencia pretrvávajúcej odpovede po 12-mesačnej liečbe interferónom alfa u pacientov s chronickou hepatitídou D 16,6%.

Zhrnutím výsledkov treba zdôrazniť, že účinnosť imunomodulačnej terapie a interferónovej terapie pri chronickej hepatitíde D u detí je nízka a nestabilná, čo sa zhoduje s údajmi Di Marca a kol. (1996).

Rovnaký záver týkajúci sa liečby chronickej hepatitídy D dospeli aj iní klinickí lekári. F. Rosma a kol. (1991) tak v randomizovanej štúdii preukázali, že použitie interferónu alfa vo všeobecne akceptovanej dennej dávke 3 milióny IU počas 6 – 12 mesiacov u dospelých pacientov nevedie k remisii u pacientov s chronickou hepatitídou D. Je pravda, že predpisovanie veľmi vysokých dávok (9 – 10 miliónov IU denne) interferónu alfa dospelým pacientom prispieva k nástupu remisie v 15 – 25 % prípadov chronickej hepatitídy D. Je však známe, že zvýšenie dávky interferónu je spojené so zvýšením frekvencie závažných vedľajších účinkov lieku.