Rakovina semenníkov

Rakovina semenníkov je najčastejším solídnym nádorom u mužov vo veku 15 – 35 rokov.

Výskyt je 2,5 až 20-krát vyšší u pacientov s kryptorchizmom, a to aj v prípade, že nezostúpený semenník bol chirurgicky zostúpený. Rakovina sa môže vyvinúť aj v normálne zostúpenom semenníku. Príčina rakoviny semenníkov nie je známa.

Epidemiológia

Rakovina semenníkov predstavuje 0,5 % všetkých malignít u mužov, vyskytuje sa najčastejšie medzi 15. a 44. rokom života a je hlavnou príčinou úmrtí na malignity v tejto vekovej skupine.

Približne 90 – 95 % primárnych nádorov semenníkov tvoria nádory germinálnych buniek (neseminómy a seminómy), 5 – 10 % tvoria negerminómy (leydigóm, sertolióm, gonadoblastóm atď.). Rakovina semenníkov sa, podobne ako kryptorchizmus, vyskytuje o niečo častejšie v pravom semenníku. Primárne nádory semenníkov sú bilaterálne v 1 – 2 % prípadov. Približne 50 % pacientov má v anamnéze uni- alebo bilaterálny kryptorchizmus. Primárne bilaterálne nádory sa môžu vyskytovať synchrónne aj metachrónne, ale spravidla patria do rovnakého histologického typu. Z primárnych nádorov semenníkov je najčastejším bilaterálnym seminóm a zo sekundárnych lymfóm.

V súčasnosti dochádza k neustálemu nárastu výskytu rakoviny semenníkov. Za posledných 5 rokov sa podľa svetových štatistík zvýšil v priemere o 30 %.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Príčiny rakovina semenníkov

Faktory, ktoré tak či onak vedú k atrofii semenníkov ( kryptorchizmus, chemické faktory, trauma, idiopatická atrofia semenníkov, ako aj rôzne infekčné ochorenia), môžu tiež vyvolať rakovinu semenníkov. Muži s hypotrofiou semenníkov majú zvýšené riziko vzniku rakoviny semenníkov.

V normálne fungujúcich bunkách sa proteín p53 prakticky nedeteguje. Je dôležitým faktorom ovplyvňujúcim proliferáciu a apoptózu buniek. V mnohých malígnych novotvaroch sa zisťuje mutácia génu p53. Detekcia mutantného funkčne neaktívneho p53 je spravidla indikátorom zlej prognózy a rezistencie na liečbu. V nádoroch germinálnych buniek semenníkov sa pozoruje zvýšená tvorba normálneho proteínu p53, čo môže vysvetľovať jedinečnú citlivosť týchto nádorov na chemoterapiu a rádioterapiu.

Väčšina rakoviny semenníkov vzniká v primordiálnych zárodočných bunkách. Nádory zárodočných buniek sa klasifikujú ako seminómy (40 %) alebo neseminómy (nádory obsahujúce akékoľvek neseminomatózne prvky). Medzi neseminómy patria teratómy, embryonálne karcinómy, nádory endodermálneho sínusu (nádory žĺtkového vaku) a chorikoarcinómy. Histologické kombinácie sú bežné; napríklad teratokarcinóm môže zahŕňať teratóm a embryonálny karcinóm. Funkčné intersticiálne rakoviny semenníkov sú zriedkavé.

Aj pacienti so zdanlivo lokalizovanými nádormi môžu mať skryté regionálne alebo viscerálne metastázy. Riziko metastáz je najvyššie pri choriokarcinóme a najnižšie pri teratóme.

Nádory vznikajúce v nadsemenníku, nadsemenníku a semennej šnúre sú zvyčajne benígne fibrómy, fibroadenómy, adenomatózne nádory a lipómy. Sarkómy, najčastejšie rabdomyosarkómy, sú zriedkavé a vyskytujú sa častejšie u detí.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Rizikové faktory

• Kryptorchizmus je hlavným rizikovým faktorom rakoviny semenníkov. Ak semenník nezostúpi do mieška, riziko ochorenia sa v porovnaní s bežnou populáciou zvyšuje 5-krát. Riziko sa výrazne zvyšuje (viac ako 10-krát) u mužov s bilaterálnym kryptorchizmom. Kryptorchizmus je príčinou 7 – 10 % nádorov semenníkov, najčastejšie seminómu. Avšak v 5 – 10 % prípadov sa nádor vyskytuje v normálne zostúpenom semenníku, na opačnej strane.
• Toxikóza tehotenstva, ktorou matka trpí v dôsledku hypersekrécie estrogénov alebo dlhodobého užívania estrogénov počas tehotenstva, zvyšuje riziko rakoviny semenníkov u synov.
• Nadbytok estrogénu v životnom prostredí v dôsledku znečistenia pesticídmi (dioxín, polychlórované difenoly, fytoestrogény) tiež vedie k zvýšenému výskytu rakoviny semenníkov.
• Genetické rizikové faktory. Štúdia familiárnych prípadov rakoviny semenníkov potvrdzuje ich význam v etiológii novotvarov. Pri rodinnej anamnéze ochorenia sa riziko vzniku rakoviny semenníkov u otcov a synov pacientov zvyšuje 2 až 4-krát a u bratov pacientov 8 až 10-krát v porovnaní s bežnou mužskou populáciou. Zvažuje sa aj možnosť recesívneho dedičstva rakoviny semenníkov.
• Klinefelterov syndróm.
• Kontakt s cínom.
• Neplodnosť.

[ 12 ]

Patogenézy

Faktory, ktoré tak či onak vedú k atrofii semenníkov (kryptorchizmus, chemické faktory, trauma, idiopatická atrofia semenníkov, ako aj rôzne infekčné ochorenia), môžu tiež viesť k vzniku rakoviny semenníkov. Muži s hypotrofiou semenníkov majú zvýšené riziko vzniku rakoviny semenníkov.

V normálne fungujúcich bunkách sa proteín p53 prakticky nedeteguje. Je dôležitým faktorom ovplyvňujúcim proliferáciu a apoptózu buniek. V mnohých malígnych novotvaroch sa zisťuje mutácia génu p53. Detekcia mutantného funkčne neaktívneho p53 je spravidla indikátorom zlej prognózy a rezistencie na liečbu. V nádoroch germinálnych buniek semenníkov sa pozoruje zvýšená tvorba normálneho proteínu p53, čo môže vysvetľovať jedinečnú citlivosť týchto nádorov na chemoterapiu a rádioterapiu.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Príznaky rakovina semenníkov

Väčšina pacientov má v miešku útvar, ktorý je bezbolestný alebo občas mierne bolestivý. U niektorých pacientov môže krvácanie do útvaru spôsobiť akútnu lokálnu bolesť. Mnohí objavia rakovinu semenníkov sami, buď samovyšetrením, alebo po menšej traume.

Príznaky rakoviny semenníkov pozostávajú z príznakov spôsobených primárnym nádorom a metastázami. Najskoršie príznaky rakoviny semenníkov sú: zväčšenie semenníka, pocit tiaže v miešku, hmatateľný nádor v zodpovedajúcej časti mieška.

Približne 10 % pacientov vyhľadáva lekársku pomoc kvôli akútnej bolesti v semenníku. Zvyčajne je spôsobená krvácaním alebo infarktom semenníka. Bolesť sa zriedkavo vyskytuje v počiatočných štádiách ochorenia a objavuje sa pri výraznom zvýšení intratestikulárneho tlaku, prerastaní mieška alebo semennej šnúry, čo zodpovedá bežným formám ochorenia.

Približne 10 % pacientov vyhľadáva lekársku pomoc so sťažnosťami spôsobenými metastázami (najčastejšie ide o bolesti v dolnej časti chrbta v dôsledku kompresie miechových koreňov metastázami v bedrových lymfatických uzlinách). Obštrukcia odtoku moču cez močovody môže viesť k ťažkostiam spojeným s rozvojom zlyhania obličiek. Okrem toho sa pri metastázach v pľúcach môže vyskytnúť kašeľ a dýchavičnosť, pri metastázach v lymfatických uzlinách nachádzajúcich sa za dvanástnikom strata chuti do jedla, nevoľnosť a vracanie, bolesti kostí, ťažkosti spojené s črevnou obštrukciou, ako aj opuch nôh so kompresiou dolnej dutej žily.

Zriedkavo je prvým príznakom nádoru semenníkov hemospermia. U približne 10 % pacientov je ochorenie asymptomatické. V tomto prípade je nádor zvyčajne zistený náhodne samotným pacientom, jeho sexuálnym partnerom alebo počas vyšetrenia na poranenie semenníkov.

Negerminogénne nádory semenníkov môžu spôsobiť príznaky rakoviny semenníkov spojené s hormonálnou nerovnováhou. Približne v každom treťom prípade týchto novotvarov sa vyskytuje gynekomastia, ktorá je spôsobená produkciou významného množstva choriového hormónu nádorovým tkanivom.

Okrem toho je u dospelých v dôsledku hyperestrogénie možné zníženie libida, impotencia a feminizácia a u detí maskulinizácia (makrogenitozómia, ochlpenie na ohanbí, zmena hlasu, hirsutizmus, predčasný vývoj kostrového a svalového systému, časté erekcie) v dôsledku zvýšenej produkcie androgénov nádorom.

Formuláre

Histologická klasifikácia nádorov semenníkov

• Nádory zárodočných buniek (vyvíjajú sa zo semenného epitelu).
  • Nádory rovnakej histologickej štruktúry:
    • seminóm;
    • spermatocytárny seminóm;
    • embryonálna rakovina;
    • nádor žĺtkového vaku (embryonálny karcinóm infantilného typu, nádor endodermálneho sínusu):
    • polyembryóm;
    • choriokarcinóm;
    • teratóm (zrelý, nezrelý, so zhubnou transformáciou).
  • Nádory viac ako jedného histologického typu:
    • teratokarcinóm (embryonálna rakovina a teratóm);
    • choriokarcinóm;
    • iné kombinácie.
• Stromálne nádory pohlavných šnúr.
  • Dobre diferencované formy:
    • leydigóm;
    • sertolióm;
    • nádor z granulózových buniek.
  • Zmiešané formy.
  • Neúplne diferencované nádory
• Nádory a nádorom podobné lézie obsahujúce zárodočné bunky a stromálne bunky pohlavných šnúr.
  • Gonadoblastóm.
  • Iní.
• Rôzne nádory
  • Karcinoid.
• Nádory lymfoidného a hematopoetického tkaniva.
• Sekundárne nádory.
• Nádory rektálnych tubulov, siete semenníkov, nadsemenníka, semennej šnúry, puzdra, podporných štruktúr, rudimentárnych útvarov.
  • Adenomatózny nádor.
  • Mezotelióm.
  • Adenóm.
  • Rakovina.
  • Melanotický neuroektodermálny nádor.
  • Brennerov nádor.
  • Nádory mäkkých tkanív:
    • embryonálny rabdomyosarkóm;
    • iní.
• Neklasifikovateľné nádory.
• Nádorovité lézie.
  • Epidermálna (epidermoidná) cysta.
  • Nešpecifická orchitída.
  • Nešpecifická granulomatózna orchitída.
  • Špecifická orchitída.
  • Malakoplakia.
  • Fibromatózna periorchitída.
  • Granulóm spermatocytov.
  • Lipogranulóm.
  • Zvyšky nadobličiek.
• Iní.

Najčastejšie formy nádorov semenníkov

• Seminóm. Seminóm tvorí 35 % nádorov germinálnych buniek semenníka. Boli opísané tri histologické varianty, hoci prognóza nádorov rovnakého štádia nezávisí od histologického variantu. Klasický seminóm sa zisťuje v 85 % všetkých prípadov seminómu. Najčastejšie sa vyskytuje vo veku 30 – 40 rokov. Pri seminóme sa sekrécia choriového gonadotropínu zisťuje v 10 – 15 % prípadov. Anaplastický seminóm je v porovnaní s klasickým seminómom menej diferencovaný a tvorí 5 – 10 % seminómov. Ako už však bolo uvedené, prognóza anaplastického alebo klasického seminómu rovnakého štádia je rovnaká. Spermatocytový seminóm sa diagnostikuje v 5 – 10 % prípadov. Vo viac ako 50 % prípadov sa spermatocytový seminóm vyskytuje vo veku nad 50 rokov.
• Embryonálny karcinóm semenníkov predstavuje takmer 20 % germinálnych bunkových nádorov semenníkov. Vyznačuje sa výrazným polymorfizmom buniek a nejasnými hranicami medzi nimi. Bežné sú mitózy a obrovské bunky. Môžu byť usporiadané do vrstiev alebo tvoriť acinárne, tubulárne alebo papilárne štruktúry. Môžu sa vyskytnúť rozsiahle oblasti krvácania a nekrózy.
• Teratóm. Teratómy tvoria 5 % nádorov zárodočných buniek semenníka. Môžu sa vyskytnúť u detí aj dospelých a môžu byť zrelé alebo nezrelé. Tento nádor pozostáva z derivátov dvoch alebo troch zárodočných vrstiev. Makroskopicky má dutiny rôznych veľkostí naplnené želatínovým alebo hlienovým obsahom. Zrelé cystické teratómy (dermoidné cysty), typické pre vaječníky, sú v semenníku extrémne zriedkavé.
• Choriokarcinóm semenníkov. Choriokarcinóm je v čistej forme extrémne zriedkavý (menej ako 1 % prípadov). Tento nádor je zvyčajne malý a nachádza sa v hrúbke semenníka. Pri reze je v strede nádoru často viditeľné krvácanie. Choriokarcinóm je agresívny nádor náchylný na skoré hematogénne metastázy. Rozsiahle šírenie je možné aj pri malom primárnom nádore.
• Nádor žĺtkového vaku sa niekedy nazýva endodermálny sínusový nádor alebo embryonálny karcinóm nezrelého typu. Je to najčastejší testikulárny germinálny nádor u detí. U dospelých sa zvyčajne vyskytuje v zmiešaných germinálnych nádoroch. Nádor vylučuje AFP.
• Polyembryóm je ďalší extrémne zriedkavý nádor semenníkov. Obsahuje embryoidné telieska, ktoré pripomínajú dvojtýždňové embryo.
• Zmiešané germinálne bunkové nádory tvoria 40 % germinálnych bunkových nádorov semenníkov. Vo väčšine prípadov (25 % germinálnych bunkových nádorov semenníkov) ide o kombináciu teratómu a embryonálneho karcinómu (teratokarcinóm). Až 6 % germinálnych bunkových nádorov semenníkov sú zmiešané nádory obsahujúce prvky seminómu. Tieto nádory sa považujú za neseminomatózne nádory.
• Intratubulárne germinálne bunkové nádory. V jednej štúdii sa u pacientov s jednostranným testikulárnym germinálnym nádorom zistili intratubulárne germinálne bunkové nádory (karcinóm in situ) v druhom semenníku v 5 % prípadov. To je viac ako dvojnásobný výskyt bilaterálnych lézií pri primárnych testikulárnych nádoroch. Klinický priebeh intratubulárnych testikulárnych germinálnych bunkových nádorov nebol skúmaný. U niektorých pacientov sa vyvinú invazívne germinálne bunkové nádory.

Najdôležitejším klinickým rozdielom je rozdelenie všetkých germinálnych bunkových testikulárnych nádorov na seminómy a neseminómy, čo významne ovplyvňuje výber liečebného prístupu. Ďalšie rozdelenie neseminómových testikulárnych nádorov nehrá hlavnú úlohu.

Klasifikácia WHO (1977), ktorá podrobne skúmala rôzne histologické varianty nádorov germinálnych buniek semenníka, nezohľadňovala jednotnosť ich pôvodu a možnosť ďalšej diferenciácie na iné morfologické typy v procese karcinogenézy.

Nová histologická klasifikácia navrhnutá v roku 1992 je založená na myšlienke jediného pôvodu všetkých germinálnych bunkových nádorov semenníka z karcinómu in situ. Všetky germinálne bunkové nádory, s výnimkou spermacytómu, sa navrhujú nazývať gonocytómy. Tieto sa ďalej delia na seminóm (klasický a anaplastický, charakterizovaný agresívnejším priebehom), teratogénny gonocytóm a anaplastický germinálny bunkový nádor, ktorý má znaky seminómu aj teratogénneho gonocytómu.

Kmeňová bunka teratogénneho gonocytómu je pluripotentná a schopná diferenciácie na rôzne typy teratómov (zrelé a nezrelé), epiblastóm (v starej klasifikácii - embryonálny karcinóm) a extraembryonálne elementy, medzi ktoré patrí nádor žĺtkového vaku a choriokarcinóm.

[ 20 ], [ 21 ]

Medzinárodná klasifikácia skupín nádorov zárodočných buniek

[ 22 ], [ 23 ]

Neseminomatózne nádory zárodočných buniek

• Dobrá prognóza (ak sú prítomné všetky príznaky):
  • Hladina AFP v krvnom sére menej ako 1000 ng/ml;
  • hladina ľudského choriového gonadotropínu v sére menej ako 5000 mIU/ml;
  • aktivita LDH v sére menej ako 675 U/l;
  • absencia extragonadálneho mediastinálneho nádoru;
  • absencia metastáz v pečeni, kostiach, mozgu.
• Stredná prognóza (ak sú prítomné všetky príznaky):
  • hladina AFP v krvnom sére 1000-10 000 ng/ml;
  • hladina choriového gonadotropínu v sére 5000 – 50 000 mIU/ml;
  • Aktivita LDH v krvnom sére 675 – 4500 U/l;
  • absencia extragonadálneho mediastinálneho nádoru;
  • absencia metastáz v pečeni, kostiach, mozgu.
• Zlá prognóza (ak je prítomný aspoň jeden príznak):
  • hladina AFP v sére nad 10 000 ng/ml;
  • hladina beta-ľudského choriového gonadotropínu v sére vyššia ako 50 000 mIU/ml;
  • Aktivita LDH v krvnom sére je vyššia ako 4500 U/l;
  • prítomnosť extragonadálneho nádoru mediastina;
  • prítomnosť metastáz v pečeni, kostiach a mozgu.

Seminómy

• Dobrá prognóza: žiadne metastázy do pečene, kostí alebo mozgu.
• Stredne závažná prognóza: prítomnosť metastáz v pečeni, kostiach, mozgu.

V dôsledku vzniku nových cytostatík a vývoja nových polychemoterapeutických režimov sa miera prežitia pri nádoroch semenníkov štatisticky významne zvýšila. Päťročná miera prežitia sa zvýšila zo 78 % v rokoch 1974 – 1976 na 91 % v rokoch 1990 – 1995.

Diagnostika rakovina semenníkov

Počas vyšetrenia sa často zistí asymetria mieška. Niekedy nie je druhý semenník viditeľný kvôli prudkému zväčšeniu druhého postihnutého nádorom. V prípade inguinálnej retencie vyzerá testikulárny nádor ako hustý alebo guľovitý výbežok v inguinálnej oblasti. Nádory sa spravidla definujú ako husté útvary s hladkým, hrboľatým povrchom.

Pri sekundárnej hydrokéle má nádor pri palpácii mäkkú elastickú konzistenciu. Je tiež potrebné prehmatať semennú šnúru; niekedy je možné určiť prechod nádoru zo semenníka do semennej šnúry. Najčastejšie sú nádory semenníkov pri palpácii bezbolestné.

Laboratórna diagnostika rakoviny semenníkov

V súčasnosti majú praktický význam v diagnostike nádorov germinálnych buniek semenníkov tri hlavné indikátory: AFP, beta-hCG a LDH.

Stanovenie hladiny nádorových markerov nám umožňuje predpovedať histologickú štruktúru nádoru zo zárodočných buniek.

Skupiny testikulárnych neoplaziem v závislosti od koncentrácie markerov.

• Skupina nádorov, ktoré neprodukujú AFP a beta podjednotku hCG. Patria sem seminómy, zrelé teratómy a čisté embryonálne karcinómy. Embryonálne rakovinové bunky môžu obsahovať obrovské syncytiotrofoblastové bunky, ktoré produkujú nevýznamné množstvá hCG.
• Skupina nádorov produkujúcich markery. Patrí sem približne 80 % nádorov germinálnych buniek (nádory žĺtkového vaku, ktoré produkujú AFP, choriokarcinómy, ktoré vylučujú hCG, zmiešané nádory, ktoré produkujú AFP a/alebo hCG).

Vzhľadom na významné rozdiely v liečebnom prístupe k seminómom a neseminomatóznym testikulárnym nádorom má stanovenie hladín AFP a hCG veľký praktický význam. Nádorové markery sú často indikatívnejšie ako bežné histologické vyšetrenie nádoru.

Zvýšenie hladiny AFP v sére u pacienta so seminómom bez metastáz v pečeni by sa malo považovať za znak prítomnosti prvkov žĺtkového vaku v nádore. Zvýšenie koncentrácie hCG sa zistí u 15 % pacientok so seminómom v dôsledku prítomnosti neseminomatóznych prvkov v nádore alebo, oveľa menej často, prítomnosti obrovských syncytiotrofoblastových buniek.

Ak hladina hCG v štádiu I-II seminómu nepresiahne 1,5-násobok hornej hranice normy, liečebný prístup by sa nemal meniť. Ak sa však hladina hCG v sére zvýši pri malom primárnom nádore alebo pri množstve obrovských syncytiotrofoblastových buniek v nádore, ktoré je neporovnateľné s jeho hladinou, ochorenie by sa malo hodnotiť ako nádor so zmiešanou štruktúrou a liečebný režim by sa mal zmeniť.

Okrem toho zvýšenie hladiny AFP a hCG v prítomnosti nezmenených semenníkov umožňuje podozrenie na extragonadálny nádor zárodočných buniek v skorých štádiách.

Stanovenie koncentrácie nádorových markerov v krvnom sére pred a 5-6 dní po odstránení primárneho nádoru umožňuje objasniť klinicky preukázané štádium ochorenia, čo znižuje mieru chybovosti o 35 %.

Hladina nádorových markerov sa stanovuje u všetkých pacientov s germinálnymi nádormi počas liečby a pozorovania v určitých intervaloch v závislosti od rozsahu ochorenia. Po radikálnom odstránení nádoru by sa hladina markerov mala znížiť na normálne hodnoty v súlade s ich polčasmi rozpadu (AFP menej ako 5 dní, hCG - 1-2 dni).

Ak koncentrácia AFP a hCG zostáva zvýšená a polčas rozpadu markerov sa zvyšuje po odstránení primárneho nádoru, a to aj bez rádiologických údajov naznačujúcich disemináciu procesu, mala by sa zvážiť prítomnosť vzdialených metastáz a mala by sa vykonať vhodná liečba.

Zvýšenie koncentrácie AFP a hCG môže naznačovať progresiu ochorenia 1 – 6 mesiacov pred klinickým prejavom relapsu a slúži ako základ pre začatie liečby. Diagnostická citlivosť AFP a hCG pri relapsoch nádorov germinálnych buniek je 86 % so špecificitou 100 %.

Normálne hladiny markerov neumožňujú definitívne vylúčiť progresiu ochorenia. Recidivujúci nádor môže nadobudnúť nové biologické vlastnosti, napríklad sa stať marker-negatívnym. Falošne negatívne výsledky štúdie koncentrácie nádorových markerov v krvnom sére možno získať pri malej veľkosti nádoru alebo pri prítomnosti zrelého teratómu.

Zriedkavo sú falošne pozitívne výsledky pri stanovení hladiny AFP a hCG spôsobené lýzou nádorových buniek v reakcii na intenzívnu chemoterapiu. Zvýšenie koncentrácie AFP, ktoré nie je spojené s progresiou ochorenia, môže byť tiež spôsobené zlyhaním pečene.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Inštrumentálna diagnostika rakoviny semenníkov

Na overenie diagnózy „rakoviny semenníkov“ v zložitých diagnostických prípadoch sa vykonáva aspiračná biopsia s cytologickým vyšetrením punkcie, hoci to so sebou nesie riziko implantačných metastáz. Ak existujú pochybnosti o správnosti stanovenej diagnózy, vykonáva sa exploratívna operácia s urgentným histologickým vyšetrením.

Medzi hlavné metódy diagnostiky metastáz nádorov semenníkov patrí röntgen hrudníka, ultrazvuk, CT brušnej dutiny, retroperitoneálneho priestoru a hrudníka.

Pri plánovaní retroperitoneálnej lymfadenektómie u pacientov s veľkými reziduálnymi nádorovými masami postihujúcimi hlavné cievy sa vykonávajú angiografické vyšetrenia (aortografia, dolná jedno- a dvojprojekčná kavografia).

Odlišná diagnóza

Hydrokéla môže komplikovať diagnostiku rakoviny semenníkov. Diafanoskopia a ultrazvuk pomáhajú rozlíšiť hydrokélu od nádoru.

V poslednej dobe sa vkladajú veľké nádeje do PET, ktorý umožňuje vysoký stupeň spoľahlivosti pri diferenciácii životaschopných nádorov od sklerotických tkanív.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Liečba rakovina semenníkov

Radikálna inguinálna orchiektómia, základ liečby, poskytuje dôležité histopatologické informácie, najmä podiel histologických typov a prítomnosť intratumorálnej vaskulárnej alebo lymfatickej invázie. Niektorí pacienti môžu byť kandidátmi na šetriacu (parciálnu) orchiektómiu. Informácie získané počas operácie pomáhajú plánovať ďalšiu liečbu a môžu presne predpovedať riziko skrytých metastáz do lymfatických uzlín. Pomáhajú tak identifikovať, ktorí pacienti s nízkym rizikom s normálnymi rádiografickými a sérologickými nálezmi, najmä tí s neseminómami, môžu byť kandidátmi na sledovanie s častými sérologickými markermi, röntgenom hrudníka a CT.

Seminómy recidivujú približne u 15 % týchto pacientov a zvyčajne sa dajú vyliečiť rádioterapiou, ak sú malé, alebo chemoterapiou, ak sú veľké. Recidívy neseminómov sa rýchlo liečia chemoterapiou, hoci u niektorých môže byť vhodným prístupom oneskorená disekcia retroperitoneálnych lymfatických uzlín.

Štandardnou liečbou seminómu po unilaterálnej orchiektómii je rádioterapia, zvyčajne 20 – 40 Gy (vyššie dávky sa používajú u pacientov s ochorením uzlín) do paraaortálnych oblastí až po bránicu, zvyčajne s výnimkou ipsilaterálnej ilioinguinálnej oblasti. Niekedy sa ožaruje aj mediastinum a ľavá supraklavikulárna oblasť, v závislosti od klinického štádia. Pri neseminómoch mnohí považujú za štandardnú liečbu disekciu retroperitoneálnych lymfatických uzlín; pri skorých nádoroch je možná disekcia šetriaca plexus. Alternatívy zahŕňajú pozorovanie pri nádoroch v štádiu I bez faktorov predikujúcich recidívu.

V čase orchiektómie má až 30 % pacientov s neseminómami mikroskopické metastázy v retroperitoneálnych lymfatických uzlinách. Stredne veľké retroperitoneálne lymfatické uzliny môžu vyžadovať disekciu retroperitoneálnych lymfatických uzlín a chemoterapiu (napr. bleomycín, etopozid, cisplatina), ale optimálna postupnosť nebola stanovená.

Laparoskopická disekcia lymfatických uzlín je predmetom štúdie. Najčastejším nežiaducim účinkom disekcie lymfatických uzlín je zhoršená ejakulácia. Ak je objem nádoru malý a je možná šetrná disekcia, ejakulácia sa zvyčajne zachová. Plodnosť je často narušená, ale v prebiehajúcich tehotenstvách nebolo zistené žiadne riziko pre plod.

Počas orchiektómie je možné implantovať kozmetickú testikulárnu protézu, ale tie nie sú bežne dostupné kvôli známym problémom so silikónovými prsnými implantátmi. Bol však vyvinutý implantát na báze fyziologického roztoku.

Postihnutie lymfatických uzlín väčšie ako 0,1 cm, metastázy do lymfatických uzlín nad bránicou alebo viscerálne metastázy vyžadujú počiatočnú kombinovanú chemoterapiu na báze platiny, po ktorej nasleduje chirurgický zákrok na zostávajúcich lymfatických uzlinách. Táto liečba zvyčajne dlhodobo kontroluje rast nádoru.

Liečba seminómových nádorov v štádiu I

Približne 15 – 20 % pacientov so seminómom v štádiu I už má metastázy, najčastejšie v retroperitoneálnom priestore, ktoré sú príčinou relapsu ochorenia.

• Chirurgická liečba rakoviny semenníkov. Retroperitoneálna lymfadenektómia nie je indikovaná pre seminóm štádia I kvôli vysokému riziku (9,5 %) retroperitoneálnej recidívy.
• Rádioterapia
  • Keďže seminómové bunky majú jedinečnú rádiosenzitivitu, indikovaná je adjuvantná rádioterapia paraaortálnych zón až do celkovej dávky 20 Gy, čo umožňuje znížiť mieru recidívy na 1 – 2 %.
  • Po rádioterapii je relaps možný predovšetkým mimo ožiarenej oblasti (v supradiafragmatických lymfatických uzlinách alebo pľúcach). Adjuvantná rádioterapia paraaortálnych zón je štandardnou liečbou u pacientov s testikulárnym seminómom štádia I, ako aj s lymfatickými uzlinami T1-T3 a nepostihnutými lymfatickými uzlinami. Výskyt relapsu v iliakálnych lymfatických uzlinách je 2 %, keď sa ožarujú iba paraaortálne zóny. Adjuvantná rádioterapia supradiafragmatickej zóny lymfatických uzlín nie je indikovaná pri seminóme štádia I.
  • Stredne závažné gastrointestinálne komplikácie sa vyskytujú u 60 % pacientov. Päťročné prežitie bez relapsu je približne 80 %. V multifaktoriálnej prognostickej analýze sú najvýznamnejšími faktormi relapsu veľkosť nádoru viac ako 4 cm a invázia testikulárnych membrán. Miera relapsu je 15 – 20 %. Najčastejšie sa relaps vyskytuje v subdiafragmatických lymfatických uzlinách. U 70 % pacientov s relapsom je možné vykonať iba rádioterapiu. Po rádioterapii sa iba u 20 % pacientov následne vyvinie relaps vyžadujúci chemoterapiu. Celkové prežitie špecifické pre rakovinu pri seminóme štádia I je 97 – 100 %. Hoci sa 70 % relapsov vyskytne v prvých 2 rokoch po orchiektómii, 7 % pacientov malo relaps 6 rokov po stanovení diagnózy.
• Chemoterapia
  • Medzi chemoterapiou karboplatinou a rádioterapiou sa nezistili žiadne významné rozdiely, pokiaľ ide o mieru recidívy, čas do recidívy a prežitie pri mediáne sledovania 3 roky.
  • Adjuvantná chemoterapia karboplatinou je teda alternatívou k rádioterapii v štádiu I seminómu z hľadiska prežitia. Dva cykly karboplatiny môžu znížiť mieru recidívy.

Liečba seminómových nádorov v štádiách IIA a IIB

• Rádioterapia je štandardnou možnosťou liečby seminómu v štádiu IIA a IV (dávka ožiarenia 30 a 36 Gy). Ožarovacia zóna v porovnaní so štandardnou pre štádium I zahŕňa ipsilaterálnu iliakálnu zónu. V štádiu IIB ožarovacia zóna zahŕňa oblasť metastatickej lymfatickej uzliny s bezpečnostnou zónou 1,0 – 1,5 cm. Táto technika umožňuje dosiahnuť 6-ročné prežitie bez relapsu 95 % a 89 % v štádiu IIA a IIB. Celkové prežitie dosahuje 100 %.
• Chemoterapia
  • V štádiu IIB sa chemoterapia môže podávať podľa 3. cyklu BEP alebo 4. cyklu EB u pacientov s dobrou prognózou ako alternatíva k rádioterapii, ak ju pacient odmietne.
  • Záchranné chemoterapeutické režimy obsahujúce platinu môžu byť účinné u 50 % pacientov, u ktorých dôjde k relapsu alebo ktorí nereagujú na chemoterapiu prvej línie.
  • Hlavné chemoterapeutické režimy:
    • 4 cykly VIP režimu PEI vrátane cisplatiny, etopozidu a ifosfamidu.
    • 4 kúry VelP, vrátane vinblastínu, ifosfamidu a cisplatiny.

Režim PEI každé 3 týždne

Príprava	Dávka	Deň	Trvanie kurzu
Cisplatina	20 mg/ m2	1 – 5	21 dní
Etopozid	75 – 100 mg/ m2	1 – 5
Ifosfamid	1,2 g/ m2	1 – 5

Režim VelP každé 3 týždne

Príprava	Dávka	Deň	Trvanie kurzu
Vinblastín	0,11 mg/kg	1-2	21 dní
Ifosfamid	1,2 g/ m2	1 – 5
Cisalatín	20 mg/ m2	1 – 5

Ďalšie riadenie

Pacienti liečení chemoterapiou alebo rádioterapiou pre testikulárny seminóm v štádiu I vyžadujú dlhodobé sledovanie.

Dynamické pozorovanie testikulárneho seminómu v štádiu I po chemoterapii alebo rádioterapii

Postup	Rok
	1	2	3	4-5
Klinické vyšetrenie	6-krát	4-krát	3-krát	2-krát ročne
Röntgen hrudníka	6-krát	4-krát	3-krát	2-krát ročne
Výskum markerov	6-krát	4-krát	3-krát	2-krát ročne
CT vyšetrenie brušnej dutiny	1-krát	1-krát	Podľa údajov	Podľa údajov
Ultrazvuk brušnej dutiny	1-krát*	1-krát*	1-krát	Podľa údajov

* Možno namiesto brušnej CT

Dynamické pozorovanie testikulárneho seminómu v štádiu I s taktikou dôkladného pozorovania

Postup	Rok
	1	2	3	4-5	6-10
Klinické vyšetrenie	6-krát	4-krát	3-krát	2-krát ročne	Raz ročne
Röntgen hrudníka	6-krát	4-krát	3-krát	2-krát ročne	Raz ročne
Výskum markerov	6-krát	4-krát	3-krát	2-krát ročne	Raz ročne
CT vyšetrenie brušnej dutiny	4-krát	4-krát	Podľa údajov	Podľa údajov	Podľa údajov
Ultrazvuk brušnej dutiny		1-krát	1-krát	Podľa údajov	Podľa údajov

Dynamické pozorovanie seminómu štádia IIA-IIB po rádioterapii.

Postup	Rok
	1	2	3	4-5	6-10
Klinické vyšetrenie	6-krát	4-krát	3-krát	2-krát ročne	Raz ročne
Röntgen hrudníka	6-krát	4-krát	3-krát	2-krát ročne	Raz ročne
Výskum markerov	6-krát	4-krát	3-krát	2-krát ročne	Raz ročne
CT vyšetrenie brucha a panvy	Podľa údajov	Podľa údajov	Podľa údajov	Podľa údajov	Podľa údajov
CT vyšetrenie hrudníka	Podľa údajov	Podľa údajov	Podľa údajov	Podľa údajov	Podľa údajov

Liečba neseminomatóznych nádorov v štádiu I

U pacientov s neseminomatóznymi testikulárnymi nádormi v štádiu I sa subklinické metastázy vyskytujú v 30 % prípadov a po orchiektómii sa môžu vyvinúť relapsy.

Pomocou viacerých prognostických znakov možno pacientky rozdeliť podľa stupňa rizika vzniku metastáz. Hlavným indikátorom relapsu u pacientok so štádiom I je vaskulárna invázia nádorovými bunkami v primárnom nádore. Do skupiny s nízkym rizikom patria pacientky bez vaskulárnej invázie a s rastom nádoru do vaginálnej membrány semenníka. V skupine pacientok s vaskulárnou inváziou, s úrovňou proliferácie viac ako 70 % a zložením nádorových buniek viac ako 50 % embryonálneho karcinómu v nádore, je riziko vzniku metastatických lézií 64 % (skupina s vysokým rizikom).

• Chemoterapia
  • Ak nie je možné starostlivé dynamické pozorovanie u pacientov s nízkym rizikom, je indikovaná retroperitoneálna lymfadenektómia šetriaca nervy alebo 2 cykly chemoterapie podľa režimu BEP (cisplatina, etopozid, bleomycín). Ak sa počas retroperitoneálnej lymfadenektómie zistí metastatické postihnutie lymfatických uzlín, pacientovi sú indikované 2 cykly adjuvantnej chemoterapie podľa režimu BEP (cisplatina, etopozid, bleomycín).
  • Pacientom so zlou prognózou je indikovaná aktívna liečba rakoviny semenníkov: 2 cykly neoadjuvantnej chemoterapie podľa režimu BEP (cisplatina, etopozid, bleomycín)
• Chirurgická liečba rakoviny semenníkov. Ak je chemoterapia nemožná alebo ju pacient odmieta, je indikovaná retroperitoneálna lymfadenektómia šetriaca nervy alebo dynamické pozorovanie s chirurgickou liečbou rakoviny semenníkov v prípade relapsu.

80 % relapsov sa zistí počas prvého roka pozorovania, 12 % počas druhého roka a 6 % počas tretieho roka. Frekvencia relapsov klesá na 1 % počas štvrtého a piateho roka, ojedinele sa vyskytujú aj neskôr. U tretiny pacientov s relapsom je hladina sérologických markerov normálna. 60 % relapsov sa vyskytuje v retroperitoneálnom priestore.

Liečba neseminomatóznych nádorov v štádiu II

Indikované sú tri cykly chemoterapie podľa režimu BEP (cisplatina, etopozid, bleomycín).

Pacienti s neseminomatóznymi nádormi v štádiu IIA a IIB a so zvýšenými sérologickými markermi by mali byť liečení na rakovinu semenníkov podľa prognostických skupín. Pacientom v skupinách so strednou a dobrou prognózou sa odporúča podstúpiť 3 alebo 4 cykly neoadjuvantnej chemoterapie podľa režimu BEP, po ktorej nasleduje resekcia reziduálneho nádoru. Približne 30 % pacientov nedosiahne počas chemoterapie úplnú regresiu nádoru, preto je u nich indikovaná retroperitoneálna lymfadenektómia.

Pacientom, ktorí v prvej fáze odmietli chemoterapiu, je indikovaná retroperitoneálna lymfadenektómia šetriaca nervy, po ktorej nasledujú 2 cykly adjuvantnej chemoterapie podľa režimu BEP, ak sa zistia metastatické lézie lymfatických uzlín.

• Chemoterapia. V prvej fáze sa pacientom podáva chemoterapia v súlade s prognostickými skupinami podľa klasifikácie IGCCCG, 3. alebo 4. cyklus podľa schémy BEP. Tento režim je účinnejší v porovnaní s PVB (cisplatina, vinblastín, bleomycín) u pacientov s rozšírenými formami ochorenia. Trojdňová schéma podávania lieku má podobnú účinnosť, ale je spojená s vyššou toxicitou.

Schéma VER každé 3 týždne

Príprava	Dávka	Deň	Trvanie kurzu
Cisplatina	20 mg/ m2	1 – 5	21 dní
Etopozid	100 mg/ m2	1 – 5
Bleomycín	30 mg/ m2	1-8-15

Chemoterapia v závislosti od prognózy ochorenia.

• Skupina s dobrou prognózou. Štandardná terapia sa považuje za 3 cykly podľa schémy BEP alebo 4 cykly RE (ak je bleomycín kontraindikovaný). Lieky sa používajú každý 22. deň bez zníženia dávky. Odloženie začiatku ďalšej kúry je možné iba v prípade horúčky, počtu neutrofilov v krvi menej ako 1000 v 1 ml, krvných doštičiek menej ako 100 000 v 1 ml v 1. deň príslušnej kúry. Faktor stimulujúci kolónie granulocytov sa nepredpisuje na profylaktické účely. Avšak v prípade infekčných komplikácií počas chemoterapie sa odporúča profylakticky predpísať faktor stimulujúci kolónie granulocytov počas nasledujúcich cyklov.
• Skupina so stredne ťažkou prognózou. Štandardná terapia sa podľa schémy VER považuje za 4 cykly.
• Skupina so zlou prognózou. Štyri cykly chemoterapie sú predpísané podľa schémy BEP. Schéma 4. cyklu PEI (cisplatina, etopozid, ifosfamid) má rovnakú účinnosť, ale výrazne vyššiu toxicitu. Päťročné prežitie bez relapsu je 45 – 50 %. Zlepšenie výsledkov pri predpisovaní liekov vo vysokých dávkach zatiaľ nebolo preukázané.

Chirurgická liečba rakoviny semenníkov

Pri úplnej remisii neseminomatóznych nádorov po chemoterapii nie je indikované odstránenie reziduálnych nádorov. Pri prítomnosti reziduálnych hmôt väčších ako 1 cm v transverzálnej veľkosti pri CT vyšetrení a normalizácii hladín markerov je indikovaná chirurgická liečba rakoviny semenníkov. Na konci počiatočnej chemoterapie iba 10 % reziduálnych hmôt obsahuje životaschopné nádorové bunky, 50 % - zrelý teratóm a 40 % - nekrotické hmôty. Preto sa odstránenie reziduálnych hmôt po počiatočnej chemoterapii považuje za povinné pre neseminomatózne nádory.

Po absolvovaní dvoch cyklov chemoterapie je potrebné opakované vyhodnotenie zistených útvarov a hladiny sérologických markerov. Ak je hladina markerov normálna a prejavy nádoru sa stabilizujú alebo ustupujú, je potrebné chemoterapiu dokončiť (3. alebo 4. kúra, v závislosti od počiatočného štádia procesu). Ak je hladina markerov normalizovaná, ale metastázy progredujú, je potrebné po ukončení počiatočnej chemoterapie odstrániť zvyškové útvary. „Záchranná“ chemoterapia je indikovaná iba v prípade, že po absolvovaní dvoch cyklov chemoterapie je preukázané zvýšenie hladiny markerov.

Záverečná chemoterapia (2 cykly liekov obsahujúcich platinu) je indikovaná po chirurgickej liečbe rakoviny semenníkov, ak sa počas plánovaného patomorfologického vyšetrenia zistia životaschopné nádorové bunky alebo zrelý teratóm.

„Záchranná“ chemoterapia sa vykonáva v prípade rezistencie nádoru na prvú líniu liečby alebo relapsu po „záchrannej“ operácii (4 cykly podľa schémy PEI/VIP).

Ďalšie riadenie

Absencia vaskulárnej invázie má negatívnu prediktívnu hodnotu približne 80 %, čo umožňuje dôkladné sledovanie pacientov v štádiu I.

Pacienti, ktorí odmietli chemoterapiu v prvej fáze, po retroperitoneálnej lymfadenektómii šetriacej nervy s následnými 2 cyklami adjuvantnej chemoterapie podľa režimu BEP, ak sa zistia metastatické lézie lymfatických uzlín, je indikované dynamické pozorovanie.

Dynamické pozorovanie neseminomatóznych testikulárnych nádorov štádia I po retroperitoneálnej lymfadenektómii alebo adjuvantnej chemoterapii

Postup	Rok
	1	2	3-5	6-10
Klinické vyšetrenie	6-krát	3-krát	2-krát ročne	Raz ročne
Röntgen hrudníka	6-krát	3-krát	2-krát ročne	Raz ročne
Výskum markerov	6-krát	3-krát	2-krát ročne	Raz ročne
CT vyšetrenie brušnej dutiny	2-krát	1-krát	Podľa údajov	Podľa údajov
Ultrazvuk brušnej dutiny*	2-krát	2-krát	2-krát ročne	Raz ročne

* Možno namiesto CT brucha.

Dynamické pozorovanie neseminomatóznych nádorov štádia IIA-IIB po retroperitoneálnej lymfadenektómii alebo chemoterapii

Postup	Rok
	1	2	3-5	6-10
Klinické vyšetrenie	1-krát za 2 mesiace	4-krát	2-krát ročne	Raz ročne
Röntgen hrudníka	1-krát za 2 mesiace	4-krát	2-krát ročne	Raz ročne
Výskum markerov	1-krát za 2 mesiace	4-krát	2-krát ročne	Raz ročne
CT vyšetrenie brušnej dutiny	2-krát	2-krát	Podľa údajov	Podľa údajov
Ultrazvuk brušnej dutiny*	2-krát	2-krát	Podľa údajov	Podľa údajov

*- Možno namiesto CT vyšetrenia brušnej dutiny.

Predpoveď

Rakovina semenníkov má variabilnú prognózu, ktorá závisí od histologickej štruktúry a rozsahu nádoru. 5-ročná miera prežitia je vyššia ako 95 % u pacientov so seminómom alebo neseminómom lokalizovaným v semenníku alebo s neseminómom a malými metastázami v retroperitoneálnom priestore. 5-ročná miera prežitia u pacientov s rozsiahlymi retroperitoneálnymi metastázami, s pľúcnymi alebo inými viscerálnymi metastázami sa pohybuje od 48 % (u niektorých neseminómov) do viac ako 80 % v závislosti od plochy, objemu a histologickej štruktúry metastáz. Avšak aj pacienti s pokročilým ochorením sa môžu vyliečiť, ak vyhľadajú liečbu.

Pre prognózu a štandardizáciu liečebných prístupov existuje niekoľko klasifikácií podľa stupňa rozšírenia ochorenia (Európska organizácia pre výskum a liečbu rakoviny močového mechúra a pod.).

V roku 1995 bola navrhnutá nová klasifikácia Medzinárodnej skupiny pre germinálne bunkové nádory, ktorá rozdeľuje diseminované testikulárne germinálne nádory do prognostických skupín, ktoré uznáva väčšina hlavných centier zaoberajúcich sa liečbou diseminovaných testikulárnych nádorov. V klasifikácii IGCCCG sa ako prognostický faktor pre testikulárne germinálne nádory používa koncentrácia nádorových markerov v krvnom sére.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]