Hepatitída G

Vírusová hepatitída G je vírusová infekcia s parenterálnym mechanizmom prenosu, ktorá prebieha v asymptomatickej forme.

Kód MKCH-10

Nie je šifrované.

Epidemiológia hepatitídy G

Epidemiologické údaje a klinické pozorovania ukazujú, že vírusová hepatitída G je infekcia s parenterálnym mechanizmom prenosu patogénu. V súčasnosti sa zistilo, že RNA HGV sa často zisťuje u jedincov, ktorí podstúpili transfúzie krvi a parenterálne zákroky (zistená u 20,8 % vyšetrených). RNA HGV sa zriedkavo zisťuje u dobrovoľných darcov (1,3 %) a oveľa častejšie u tých, ktorí pravidelne darujú krv (12,9 %). V tomto prípade sa patogén prenáša krvou alebo jej produktmi. Pri testovaní komerčnej plazmy na prípravu krvných produktov, odobratej v rôznych krajinách, bola RNA HGV zistená v 7 – 40 % vzoriek plazmy.

Nákladné vozidlá s ťažkým nákladom (HGV) sú rozšírené bez výrazných vekových alebo rodových rozdielov: v Nemecku - 2-4,7% populácie, v Rusku - 3,3-8, vo Francúzsku - 2-4,2, v Taliansku - 1,5, v Španielsku - 3, v Holandsku - 0,1-1,5, v Japonsku - 0,9, v Izraeli - 5, v Južnej Afrike - 20, v USA - 1,5-2%.

Vírus sa prenáša výlučne parenterálne. Detekovateľnosť HGV RNA je spojená s krvnými transfúziami a bohatou parenterálnou anamnézou. U intravenóznych narkomanov je vírus detegovaný v 24 % prípadov. U pacientov na hemodialýze sa frekvencia detekcie vírusu pohybuje od 3,2 do 20 %. U dobrovoľných darcov krvi v Spojených štátoch je podiel infekcie HGV od 1 do 2 %, čo sa považuje za veľmi vysoké číslo. Napríklad detekcia HBV a HCV v populácii USA je výrazne nižšia. Podľa domácich výskumníkov sa vírus hepatitídy G deteguje u darcov krvi s frekvenciou 3,2 – 4 %, u hemodialyzovaných pacientov – u 28 %, u somatických pacientov – u 16,7 %, u pacientov s HCV infekciou – u 24,2 %, u pacientov s hemofíliou – v 28 % prípadov.

Existujú dôkazy o existencii sexuálnych a vertikálnych prenosových ciest infekcie. Podľa C. Trepa a kol. (1997) je frekvencia HG virémie vo Francúzsku u osôb trpiacich pohlavne prenosnými chorobami (syfilis, HIV infekcia, chlamýdie) 20, 19 a 12 %, čo sa ukázalo byť vyššie ako v populácii ako celku. K. Stark a kol. (1996) uvádzajú údaje, že frekvencia detekcie HGV RNA u homosexuálov a bisexuálov, ktorí neužívajú drogy, v Nemecku je 11 %, čo je viac ako v populácii ako celku; zároveň bola frekvencia detekcie HGV RNA vyššia u ľudí s väčším počtom sexuálnych partnerov. Existencia vertikálnej prenosovej cesty HGV sa v súčasnosti skúma. Údaje z literatúry ukazujú, že u detí narodených HGV-pozitívnym matkám sa HGV RNA deteguje v 33,3 – 56 % prípadov a prenos vírusu nezávisí od titra HGV RNA v krvnom sére matky. Zároveň deti narodené v dôsledku operatívneho pôrodu (cisársky rez) boli HGV RNA-negatívne a niektoré z detí narodených prirodzene, HGV RNA-negatívne v prvých dňoch a týždňoch života, sa neskôr stali HGV RNA-pozitívnymi. Okrem toho, HGV nebol zistený v pupočníkovej krvi. To všetko naznačuje vyššiu pravdepodobnosť intranatálnej a postnatálnej infekcie.

Bola vykonaná štúdia krvnej plazmy a séra od pacientov s rôznymi ochoreniami pečene (akútna a chronická hepatitída, autoimunitná hepatitída, primárna biliárna cirhóza, hepatocelulárny karcinóm atď.) z rôznych častí sveta.

Takmer všetky ochorenia pečene boli spojené s prípadmi HG virémie. HGV RNA bola najčastejšie detegovaná u pacientov s CHC (u 18 z 96 pacientov z Európy); menej často u pacientov s chronickou hepatitídou „ani A, ani B, ani C“.

(u 6 zo 48 pacientov z Južnej Ameriky, u 9 zo 110 z Európy), ako aj u pacientov s autoimunitnou (u 5 z 53 pacientov z Európy) a alkoholickou hepatitídou (5 zo 49 pacientov z Európy).

Podľa ruských klinických lekárov sa HGV RNA deteguje v krvnom sére pacientov s chronickými ochoreniami pečene s veľmi vysokou frekvenciou (26,8 % prípadov).

Medzi pacientmi s CHB boli identifikovaní jedinci so súčasnou HGV virémiou, ale takáto kombinácia bola výrazne menej častá ako kombinovaná chronická HCV infekcia a HGV infekcia.

Po objavení HCV sú veľmi zaujímavé výsledky testovania RNA HCV v rizikových skupinách pre parenterálnu infekciu, ako aj u dobrovoľných darcov.

Frekvencia HG virémie u pacientov s vysokým rizikom parenterálnej infekcie a u dobrovoľných darcov (linnen J. a kol., 1996)

Kontingent vyšetrených	Región	Počet skúmaných subjektov	Miera detekcie ťažkých nákladných vozidiel
			Celkom ťažké nákladné vozidlá	Iba ťažké nákladné vozidlá	ŤHV+ HBV	ŤV+ HCV	HBV + HCV
Skupiny pacientov s vysokým rizikom parenterálnej infekcie
Hemofilici	Európa	49	9	0	0	8	1
Pacienti s anémiou	Európa	100	18 rokov	11	1	6	0
Drogovo závislí	Európa	60	20	6	1	11	2
Dobrovoľní darcovia
Darcovia krvi	USA	779	13	13	0	0	0
Darcovia vylúčení z darovania čerstvej krvi (ALT>45 VI U/ml)	USA	214	5	4	0	0	1
Darcovia vylúčení z darovania krvi na zmrazenie (ALT > 45 IU/ml)	USA	495	6	4	0	1	1

Ako vyplýva z prezentovaných údajov, HG virémia sa zisťuje približne s rovnakou frekvenciou u hemofilikov (9 zo 49) a pacientov s anémiou (18 zo 100), ktorí dostávajú viacnásobné krvné transfúzie.

Medzi drogovo závislými má každý tretí infekciu HGV. Navyše, vo všetkých rizikových skupinách je značný počet pacientov so zmiešanou infekciou spôsobenou dvoma, niekedy dokonca tromi hepatotropnými vírusmi. Najčastejšou kombináciou je forma HCV a HGV infekcie.

Výsledky skríningu krvi darcov sú zaujímavé. Dobrovoľní darcovia by sa dali rozdeliť do dvoch kategórií. Prvá kategória zahŕňala darcov považovaných za zdravých a ich krv bola použitá na transfúzie. Druhá kategória zahŕňala ostatných darcov, ktorých sérum vykazovalo zvýšenú aktivitu ALT (viac ako 45 U/l), a preto boli z darovania krvi vylúčení.

V dôsledku testovania sa zistilo, že spomedzi 779 darcov prvej kategórie malo 13 (1,7 %) pozitívny krvný test na HGV RNA.

Zároveň sa medzi darcami druhej kategórie (709 osôb) s približne rovnakou frekvenciou - 1,5 % prípadov (11 osôb) zistili séra s prítomnosťou HGV RNA.

V dôsledku toho bol medzi darcami s normálnou aj zvýšenou aktivitou transamináz v krvnom sére podiel ľudí s HG virémiou, ktorí sú schopní preniesť vírus hepatitídy G na príjemcov počas transfúzie krvi, rovnaký.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Príčiny hepatitídy G

Vírus hepatitídy G (HGV GBV-C) patrí do čeľade flavivírusov. Bol objavený v roku 1995 v krvi chirurga, ktorý mal akútnu vírusovú hepatitídu neznámej etiológie. Jeho genóm pozostáva z jednovláknovej RNA: štrukturálne gény sú umiestnené na jednom konci (oblasť 5) a neštrukturálne gény na druhom konci (oblasť 3). Dĺžka RNA HGV sa pohybuje od 9103 do 9392 nukleotidov. Na rozdiel od RNA HCV, HGV nemá hypervariabilnú oblasť zodpovednú za rozmanitosť genotypov. Môžu existovať tri genotypy a niekoľko podtypov vírusu.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Patogenéza hepatitídy G

Patobiologické znaky perzistencie HGV u ľudí ešte neboli študované, čo je spôsobené jeho nedávnou identifikáciou, nízkym výskytom vírusovej hepatitídy G a častou koinfekciou s vírusovou hepatitídou B, vírusovou hepatitídou C a vírusovou hepatitídou D. Miesto replikácie vírusu v tele ešte nebolo stanovené, hoci HGV RNA bola detegovaná v periférnych krvných lymfocytoch, a to aj v prípade jej neprítomnosti v sére. V posledných rokoch sa ukázalo, že u pacientov s HIV infekciou vedie vymiznutie HGV počas interferónovej liečby chronickej hepatitídy C k skráteniu priemernej dĺžky života a skoršej smrti v štádiu AIDS. Analýza úmrtnosti HIV-infikovaných pacientov v tomto štádiu ochorenia spoľahlivo preukázala vyššiu úmrtnosť u pacientov, ktorí nemali vírus HGV, a najmä u tých, ktorí tento vírus stratili počas sledovaného obdobia. Predpokladá sa, že vírus G blokuje prístup patogénu HIV do bunky. Predpokladaný substrát (proteín CCR5) a mechanizmus blokovania neboli stanovené.

Dôležitým aspektom problému je dôkaz o schopnosti HGV spôsobiť akútnu hepatitídu a vyvolať chronickú hepatitídu. Vzhľadom na detekciu tohto agensu u pacientov s akútnym a chronickým poškodením pečene so seronegativitou na iné vírusy hepatitídy sa dá predpokladať, že vírus hepatitídy G má takúto schopnosť. Zatiaľ však neexistujú jasné dôkazy a dostupné nepriame údaje sú protichodné.

Je známe, že po parenterálnom vstupe do tela vírus cirkuluje v krvi. RNA HGV sa začína detegovať v krvnom sére 1 týždeň po transfúzii infikovaných krvných zložiek. Trvanie virémie zodpovedá maximálnemu obdobiu pozorovania - 16 rokom. Viac ako 9-ročné vyšetrenia pacientov s perzistujúcou infekciou HGV ukázali, že sa pozorujú vysoké (až 107/ppm) aj nízke (až 102/ml) titre RNA, pričom titre môžu počas sledovaného obdobia zostať konštantné alebo sa zaznamenávajú ich široké výkyvy (až o šesť rádov), ako aj periodické vymiznutie RNA HGV vo vzorkách séra.

HGV RNA bola detegovaná v pečeňovom tkanive (Kobayashi M. a kol., 1998). Ukázalo sa však, že nie v každom prípade potvrdenej HG virémie bola HGV RNA detegovaná v pečeni. V literatúre je však o tejto mimoriadne dôležitej otázke veľmi málo informácií. Štúdie in vitro ukázali, že vírus je naštepený na hepatocytové a hepatómové bunkové kultúry a nereplikuje sa na lymfómových bunkových kultúrach. Experimentálna infekcia primátov HGV nespôsobuje poškodenie pečene u šimpanzov, zatiaľ čo u kosmáčov boli detegované intralobulárne nekroticko-zápalové zmeny a zápalová infiltrácia postihnutých ciest.

Z vírusu HG kultivovaného na bunkách CHO bol izolovaný a čiastočne purifikovaný proteín E2, na základe ktorého bol pripravený ELISA test na detekciu protilátok proti HGV-anti-E2 v krvnom sére. Štúdie preukázali, že anti-E2 sa objavuje v krvnom sére pacientov po vymiznutí HGV RNA z ich krvného séra a zotavení sa z hepatitídy tejto etiológie.

Protilátky proti vírusu hepatitídy G sú protilátky proti povrchovému glykoproteínu E2 triedy IgG vírusu hepatitídy G a v súčasnosti sa označujú ako anti-E2 HGV. V krvi ich možno detegovať relatívne krátky čas súčasne s HCV RNA, potom však RNA HGV mizne a v krvnom sére sa identifikujú iba anti-E2 HGV. Preto anti-E2 HGV slúži ako marker zotavenia tela z vírusu hepatitídy G.

Príznaky hepatitídy G

Doteraz boli opísané prípady akútnej vírusovej hepatitídy C. Ochorenie sa vyskytuje ako so zvýšenou aktivitou aminotransferáz a následnou detekciou HGV RNA v krvnom sére pacientov, tak aj v asymptomatickej forme. Pravdepodobne sa táto patológia môže vyskytnúť aj vo forme fulminantnej hepatitídy, pretože približne polovicu prípadov tejto nozológie nemožno pripísať ani vírusovej hepatitíde A, ani vírusovej hepatitíde E. Úloha vírusu hepatitídy G pri vývoji fulminantnej formy infekcie je však kontroverzná a nebola presne stanovená.

Akútna hepatitída G môže mať sklon k prechodu do chronickej formy. Frekvencia detekcie HGV RNA u pacientov s kryptogénnou chronickou vírusovou hepatitídou je 2 – 9 %. V západnej Afrike sú tieto čísla ešte vyššie. Treba poznamenať, že tento patogén je najčastejšie koinfikovaný vírusmi B, C a D, najmä u rizikových pacientov (parenterálny, sexuálny prenos). Jeho prítomnosť u pacientov s inou chronickou hepatitídou neovplyvňuje príznaky a závažnosť priebehu, výsledok ochorenia vrátane výsledkov antivírusovej liečby.

Napriek vyššie uvedeným údajom je úloha HGV pri rozvoji klinicky významných a výrazných foriem hepatitídy stále sporná a spochybňovaná. Normálna aktivita ALT a absencia iných príznakov hepatitídy u ľudí infikovaných vírusom to opäť dokazujú. Vysoká frekvencia detekcie HGV u pacientov s hepatocelulárnym karcinómom zjavne súvisí s frekvenciou koinfekcie HCV.

Berúc do úvahy výsledky epidemiologických štúdií, hoci sú stále obmedzené, možno konštatovať, že detekcia infekcie HGV je spojená so širokou škálou pečeňových lézií: od akútnej cyklickej hepatitídy a chronických foriem až po asymptomatické nosičstvo.

Výskum H. Altera a kol. (1997) zistil, že približne 15 % príjemcov krvi infikovaných HGV nemá klinické a biochemické príznaky hepatitídy.

Podľa tých istých výskumníkov v niektorých preukázaných prípadoch hepatitídy, keď bol v krvnom sére identifikovaný iba HGV a iné známe hepatotropné vírusy neboli zistené, bolo zvýšenie aktivity ALT nevýznamné a medzi hladinou detekovateľnej HGV RNA a hodnotami ALT prakticky neexistoval žiadny vzťah.

Iné štúdie (Kobavashi M a kol., 1998, Kleitmian S., 2002) však ukazujú jasný vzťah medzi detekciou HGV RNA a klinickými a biochemickými prejavmi akútnej hepatitídy.

V literatúre sa uvádzajú ojedinelé opisy prípadov akútnej hepatitídy G. Takto v publikácii J. Lumena a kol. (1996) je uvedený názorný príklad posttransfúzneho vývoja hepatitídy G u pacienta, ktorý podstúpil operáciu s transfúziou krvi.

Štyri týždne po operácii sa u pacienta prejavilo zvýšenie aktivity ALT, ktoré dosiahlo vrchol 170 U/ml (normálna hodnota 45 U/ml) 12 týždňov po operácii. Po 1 mesiaci sa aktivita transamináz vrátila do normálu a zostala rovnaká počas nasledujúcich 17 mesiacov pozorovania a aj neskôr. Výsledky sérologických štúdií na vírusy hepatitídy A, B.

C boli negatívne, zatiaľ čo v čase zvýšenia aktivity ALT a následne na pozadí jej normalizácie bola v krvnom sére pacienta metódou PCR detegovaná HGV RNA. Negatívne výsledky pre HGV boli zaznamenané pri pretrvávajúcich normálnych ukazovateľoch aktivity ALT medzi 62. a 84. týždňom pozorovania (11 mesiacov po poklese aktivity ALT).

Retrospektívna štúdia darcovského séra transfúzovaného tomuto pacientovi preukázala prítomnosť HGV RNA.

Pri skríningu krvných sér od 38 pacientov so sporadickou hepatitídou non-A, non-E zo 4 štátov USA (za obdobie 1985-1993) bola RNA HGV detegovaná u 5 (13 %) a u 107 pacientov s akútnou hepatitídou C u 19 (18 %). Porovnanie klinického obrazu hepatitídy G ako monoinfekcie s obrazom koinfekcie spôsobenej vírusmi hepatitídy C a G nepreukázalo žiadne rozdiely medzi nimi (Alter M. a kol., 1997). Ani iné štúdie nepreukázali žiadny významný vplyv infekcie vírusom HG na priebeh vírusovej hepatitídy A, B a C v kombinácii.

Zároveň sa vírus hepatitídy G výrazne častejšie deteguje v krvi pacientov s hepatitídou B alebo C (akútnou aj chronickou). HGV-pozitívny bol teda 1 z 39 (2,6 %) pacientov s akútnou hepatitídou B, 4 z 80 (5 %) pacientov s chronickou hepatitídou B, 5 z 57 (18,8 %) pacientov s chronickou hepatitídou C a 1 zo 6 detí s chronickou hepatitídou B+-C.

Diagnóza hepatitídy G

Akútna alebo chronická vírusová hepatitída C sa diagnostikuje po vylúčení iných etiologických príčin hepatitídy. HGV sa v súčasnosti deteguje pomocou PCR amplifikácie s reverznou transkripciou. Dve spoločnosti, Boehring Mannheim Gmbh a ABBOTT, vyrábajú testovacie systémy na detekciu HGV RNA, ale odporúčajú sa len na vedecký výskum. Mnohé laboratóriá, vrátane tých v Rusku, používajú vlastné systémy. Dokážu zistiť nezrovnalosti vo výsledkoch testov krvného séra na HGV RNA. Bol vyvinutý enzýmový imunotest, ktorý dokáže detegovať prítomnosť anti-HGV triedy IgG proti proteínu E2 v sére, čo môže byť hlavným cieľom humorálnej odpovede. Pokusy o vytvorenie testovacieho systému na detekciu anti-E2 triedy IgM boli doteraz neúspešné. Štúdie ukázali, že anti-E2 sa deteguje, ak v krvnom sére chýba HGV RNA. Nízka frekvencia detekcie anti-E2 bola stanovená u darcov krvi (3-8 %), oveľa vyššia u darcov plazmy (34 %) a najvyššia frekvencia je zaznamenaná u drogovo závislých (85,2 %). Poskytnuté údaje naznačujú vysokú frekvenciu spontánneho zotavenia z tejto infekcie.

Špecifická diagnostika infekcie vírusom HG je založená na detekcii RNA HGV v krvnom sére pomocou PCR. Priméry používané na PCR sú špecifické pre oblasti 5NCR, NS3 nNS5a vírusového genómu ako najkonzervatívnejšie. Priméry pre PCR na HGV vyrábajú spoločnosti Abbott (USA) a Boerhmger Mannheim (Nemecko). Z domácich spoločností priméry pre PCR na HGV vyrába spoločnosť Amplisens (Centrum pre epidemiológiu) a množstvo ďalších.

Ďalšou metódou diagnostiky infekcie HGV je test na detekciu protilátok proti povrchovému glykoproteínu E2 HGV. Na základe testu ELISA boli vytvorené testovacie systémy na detekciu anti-E2 HGV, napríklad testovací systém od spoločnosti Abbott (USA).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diferenciálna diagnostika

Keďže neexistujú presvedčivé údaje o možnej úlohe HGV pri vývoji klinicky významných foriem hepatitídy u ľudí, otázky diferenciálnej diagnostiky zostávajú otvorené a diagnostická hodnota detekcie HGV RNA je stále nejasná.

[ 23 ], [ 24 ]

Liečba hepatitídy G

Pri zistení akútnej fázy vírusovej hepatitídy C by sa mali prijať rovnaké liečebné opatrenia ako pri akútnych infekciách HBV a HCV. U pacientov s chronickou hepatitídou B a chronickou hepatitídou C, súčasne infikovaných HGV, sa počas liečby interferónom zistila citlivosť patogénu na tento liek a na ribavirín. Do konca liečebného cyklu sa u 17 – 20 % pacientov liečených interferónom nezistila RNA HGV v krvi. Pozitívna odpoveď bola spojená s nízkou hladinou RNA v krvnom sére pred začiatkom liečby. Napriek získaným údajom nebol vyvinutý liečebný režim pre chronickú vírusovú hepatitídu C.