Lymfangioleiomyomatóza (leiomyomatóza): príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Lymfangioleiomyomatóza (leiomyomatóza) je benígne ochorenie, ktoré proliferuje bunky hladkého svalstva vo všetkých častiach pľúc vrátane pľúcnych krvných a lymfatických ciev a pohrudnice. Lymfangioleiomyomatóza (leiomyomatóza) je zriedkavé ochorenie, ktoré sa vyskytuje výlučne u mladých žien. Príčina nie je známa. Prejavuje sa ako dýchavičnosť, kašeľ, bolesť na hrudníku a hemoptýza; často sa vyvíja spontánny pneumotorax.

Podozrenie na ochorenie sa kladie na základe klinických prejavov a výsledkov röntgenu hrudníka a potvrdí sa pomocou počítačovej tomografie s vysokým rozlíšením. Prognóza nie je známa, ale ochorenie postupuje pomaly a často vedie k respiračnému zlyhaniu a smrti v priebehu niekoľkých rokov. Radikálnou liečbou lymfangioleiomyomatózy je transplantácia pľúc.

Lymfangioleiomyomatóza (leiomyomatóza), diseminovaná - patologický proces charakterizovaný nádorovitou proliferáciou hladkých svalových vlákien pozdĺž malých priedušiek, bronchiolov, stien krvných a lymfatických ciev pľúc, po ktorej nasleduje mikrocystická transformácia pľúcneho tkaniva. Ochorenie postihuje iba ženy vo veku 18-50 rokov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Čo spôsobuje lymfangioleiomyomatózu?

Lymfangioleiomyomatóza je ochorenie pľúc, ktoré postihuje výlučne ženy, prevažne vo veku 20 až 40 rokov. Najvyššie riziko majú belosi. Lymfangioleiomyomatóza sa vyskytuje s incidenciou menej ako 1 z 1 milióna ľudí a je charakterizovaná benígnou proliferáciou atypických buniek hladkého svalstva v hrudníku vrátane pľúcneho parenchýmu, krvných a lymfatických ciev a pohrudnice, čo vedie k zmenenej architektúre pľúc, cystickému emfyzému a progresívnemu poklesu funkcie pľúc. Táto porucha je zahrnutá v tejto kapitole, pretože pacienti s lymfangioleiomyomatózou sú niekedy mylne diagnostikovaní ako pacienti s IBLAR.

Príčina lymfangioleiomyomatózy nie je známa. Atraktívna hypotéza, že ženské pohlavné hormóny zohrávajú úlohu v patogenéze ochorenia, zostáva nepreukázaná. Lymfangioleiomyomatóza sa zvyčajne vyskytuje spontánne a má mnoho podobností s tuberóznou sklerózou. Lymfangioleiomyomatóza sa vyskytuje aj u niektorých pacientov s TS; preto sa predpokladá, že ide o špeciálnu formu TS. Mutácie v génovom komplexe tuberóznej sklerózy 2 (TSC-2) boli opísané v bunkách lymfangioleiomyomatózy a v angiomyolipómoch. Tieto údaje naznačujú jednu z dvoch možností:

1. Somatická mozaika mutácií TSC-2 v pľúcach a obličkách vedie k výskytu ložísk ochorenia medzi normálnymi bunkami týchto tkanív (hoci sa dá očakávať výskyt izolovaných oblastí ochorenia);
2. Lymfangioleiomyomatóza je rozšírenie tkaniva angiomyolipómu do pľúc, podobné ako pri benígnom metastatickom leiomyómovom syndróme.

Nasledujúce patomorfologické príznaky ochorenia sú charakteristické:

• významná hustota pľúc, veľa malých uzlíkov s priemerom 0,3-0,7 cm, belavých, naplnených tekutinou, sú umiestnené subpleurálne;
• prítomnosť veľkých vzduchových dutín v určitých oblastiach pľúc;
• hyperplázia lymfatických uzlín;
• difúzna proliferácia vlákien hladkého svalstva v intersticiu pľúc (interalveolárne, perivaskulárne, peribronchiálne, subpleurálne, pozdĺž lymfatických ciev);
• deštruktívne zmeny v stenách krvných a lymfatických ciev, stenách priedušiek a alveol;
• tvorba mikrocystických „voštinových“ pľúc;
• vývoj pneumohemochylotroxu v dôsledku deštrukcie stien krvných a lymfatických ciev pľúc a prasknutia subpleurálnych cýst.

Uvedené patomorfologické prejavy sú charakteristické pre difúznu formu ochorenia.

Fokálna forma (leiomyomatóza) sa vyznačuje vývojom nádorovitých útvarov v pľúcnom parenchýme - leiomyómov.

Príznaky lymfangioleiomyomatózy

Medzi počiatočné prejavy patrí dýchavičnosť a menej často kašeľ, bolesť na hrudníku a hemoptýza. Vo všeobecnosti sú prejavy zvyčajne mierne, ale niektorí pacienti môžu mať sipot alebo chrapľavé dýchanie. Spontánny pneumotorax je bežný. Môžu sa vyskytnúť aj prejavy obštrukcie lymfatických kanálikov vrátane chylotoraxu, chylového ascitu a chylúrie. Predpokladá sa, že zhoršenie sa vyskytuje počas tehotenstva a pravdepodobne aj pri cestovaní lietadlom; cestovanie lietadlom je obzvlášť kontraindikované pri nových alebo zhoršujúcich sa respiračných prejavoch; pneumotoraxe alebo hemoptýze v anamnéze; a dôkazoch rozsiahlych subpleurálnych bulóznych alebo cystických zmien na HRCT. Renálne angiomyolipómy (hamartómy zložené z hladkého svalstva, krvných ciev a tukového tkaniva) sa vyskytujú u 50 % pacientov a hoci sú zvyčajne asymptomatické, môžu spôsobiť krvácanie, ktoré sa pri progresii zvyčajne prejavuje ako hematúria alebo bolesť v boku.

Ochorenie je dlhodobo asymptomatické. V pokročilom štádiu sú charakteristické príznaky lymfangioleiomyomatózy:

• dýchavičnosť, spočiatku obťažuje iba počas fyzickej námahy, neskôr sa stáva konštantnou;
• bolesť na hrudníku, ktorá sa zhoršuje pri dýchaní;
• hemoptýza (prerušovaný príznak);
• recidivujúci spontánny pneumotorax - pozorovaný u 1/3-1/2 pacientov, prejavuje sa náhlou intenzívnou bolesťou na hrudníku, dýchavičnosťou, absenciou vezikulárneho dýchania a bubínkovým tónom perkusie na postihnutej strane;
• chylothorax - hromadenie chylóznej tekutiny v pleurálnej dutine (na jednej alebo oboch stranách). S rozvojom chylothoraxu sa zvyšuje dýchavičnosť, pri perkusii nad oblasťou výpotku sa objavuje intenzívny tupý zvuk, v tejto oblasti nie je dýchanie; chylózna tekutina sa po jej odstránení opäť hromadí. Je charakteristické, že rozvoj pneumotoraxu a chylothoraxu sa zhoduje s menštruáciou;
• Chyloperikarditída a chylový ascites sa vyvíjajú s progresiou ochorenia a ich výskyt sa tiež zhoduje s menštruáciou;
• rozvoj chronického pľúcneho ochorenia srdca (príznaky pozri v časti „Pľúcna hypertenzia“).

Fokálna forma ochorenia je asymptomatická a zisťuje sa rádiologicky. V niektorých prípadoch sa ochorenie stáva systémovým - leiomyómy sa vyvíjajú v brušnej dutine, retroperitoneálnom priestore, maternici, črevách, obličkách.

Tehotenstvo, pôrod a užívanie antikoncepcie prispievajú k aktivácii ochorenia.

Diagnóza lymfangioleiomyomatózy

Lymfangioleiomyomatóza je podozrivá u mladých žien s dýchavičnosťou, intersticiálnymi zmenami, normálnou alebo zvýšenou kapacitou pľúc na RTG hrudníka, spontánnym pneumotoraxom a/alebo chylóznym výpotkom. Potvrdenie diagnózy je možné biopsiou, ale vždy by sa mala najskôr vykonať počítačová tomografia s vyšetrením hrudníka (HRCT). Detekcia viacerých malých, difúzne rozmiestnených cýst je patognomická pre lymfangioleiomyomatózu.

Biopsia sa vykonáva iba v prípade pochybností o výsledkoch HRCT. Histologická detekcia abnormálnej proliferácie buniek hladkého svalstva (bunky lymfangioleiomyomatózy) spojenej s cystickými zmenami potvrdzuje prítomnosť ochorenia.

Výsledky testov pľúcnych funkcií tiež podporujú diagnózu a sú obzvlášť užitočné pri monitorovaní dynamiky procesu. Medzi typické zmeny patrí výskyt obštrukčných alebo zmiešaných (obštrukčných a reštriktívnych) typov porúch. Pľúca sú zvyčajne hyperaerované so zvýšenou celkovou pľúcnou kapacitou (TLC) a vzdušnosťou hrudníka. Zvyčajne sa pozoruje retencia vzduchu (zvýšenie reziduálneho objemu (RV) a pomeru RV/TLC). PaO2 a difúzna kapacita pre oxid uhoľnatý sú tiež zvyčajne znížené _. Väčšina pacientov tiež vykazuje zníženie výkonnosti.

[ 5 ], [ 6 ]

Laboratórna diagnostika lymfangioleiomyomatózy

1. Všeobecný krvný test - žiadne významné zmeny. Niektorí pacienti majú eozinofíliu, ESR sa často zvyšuje, najmä s rozvojom pneumo-chylothoraxu.
2. Všeobecný rozbor moču - môže sa pozorovať mierna proteinúria (príznak je nešpecifický a nekonštantný);
3. Biochemický krvný test - niekedy sa pozoruje hypercholesterolémia, prípadne zvýšenie hladiny alfa2- a gama-globulínov, aminotransferáz, celkovej laktátdehydrogenázy, angiotenzín konvertujúceho enzýmu.
4. Vyšetrenie pleurálnej tekutiny. Chylothorax je mimoriadne charakteristický pre lymfangioleiomyomatózu. Pleurálna tekutina má nasledujúce charakteristické znaky:
   • farba mliečne biela;
   • zákal kvapaliny pretrváva aj po centrifugácii;
   • obsah triglyceridov vyšší ako 110 mg%;
   • obsahuje chylomikróny, ktoré sa detegujú elektroforézou lipoproteínov v polyakrylamidovom géli.

Inštrumentálna diagnostika lymfangioleiomyomatózy

1. Röntgenové vyšetrenie pľúc. Pri difúznej forme ochorenia sú charakteristickými röntgenovými príznakmi zvýšenie pľúcneho vzoru v dôsledku rozvoja intersticiálnej fibrózy a difúzneho viacnásobného drobnoohniskového (miliárneho) stmavnutia. Následne sa v dôsledku tvorby viacerých malých cýst objaví obraz „voštinových pľúc“.

Fokálna forma sa vyznačuje tmavými oblasťami s priemerom od 0,5 do 1,5 cm s jasnými hranicami.

S rozvojom pneumotoraxu sa určuje kolabovaná pľúca stlačená vzduchom; s rozvojom chylotoraxu sa určuje intenzívny homogénny tieň (v dôsledku výpotku) so šikmým horným okrajom.

2. Počítačová tomografia pľúc odhaľuje rovnaké zmeny, ale oveľa skôr, vrátane cystických a bulóznych útvarov.
3. Štúdium ventilačnej kapacity pľúc. Charakteristicky sa zvyškový objem pľúc zvyšuje v dôsledku tvorby viacerých cýst. Väčšina pacientov má tiež obštrukčný typ respiračného zlyhania (znížená FEV1). S progresiou ochorenia sa vyskytuje aj reštriktívne respiračné zlyhanie (znížená VC).
4. Analýza krvných plynov. S rozvojom respiračného zlyhania sa objavuje arteriálna hypoxémia, parciálny tlak kyslíka sa znižuje, najmä po fyzickej námahe.
5. EKG. S progresiou ochorenia sa objavujú príznaky hypertrofie myokardu pravej predsiene a pravej komory (pozri časť „Pľúcna hypertenzia“).
6. Biopsia pľúc. Na overenie diagnózy sa vykonáva biopsia pľúcneho tkaniva. Informatívna je iba otvorená biopsia pľúc. Biopsia odhalí difúznu proliferáciu vlákien hladkého svalstva v pľúcnom intersticiu.

Skríningový program na lymfangioleiomyomatózu

1. Všeobecné krvné a močové testy.
2. Biochemický krvný test - stanovenie cholesterolu, triglyceridov, celkového proteínu, proteínových frakcií, bilirubínu, transamináz.
3. Röntgenové vyšetrenie pľúc.
4. Vyšetrenie pleurálnej tekutiny - posúdenie farby, priehľadnosti, hustoty, cytológia, biochemická analýza (stanovenie cholesterolu, triglyceridov, glukózy).
5. EKG.
6. Ultrazvuk brušných orgánov a obličiek.
7. Otvorená biopsia pľúc s následným histologickým vyšetrením bioptických vzoriek.

Liečba lymfangioleiomyomatózy

Štandardnou liečbou lymfangioleiomyomatózy je transplantácia pľúc, ale ochorenie sa môže v transplantáte opakovať. Alternatívne liečby, ako je hormonálna liečba progestínom, tamoxifén a ooforektómia, sú vo všeobecnosti neúčinné. Pneumotorax môže byť tiež problematický, pretože sa môže často opakovať, byť obojstranný a rezistentný na štandardnú liečbu. Opakujúce sa pneumotoraxy vyžadujú dekortikáciu pľúc, pleurodézu (s mastencom alebo inými látkami) alebo pleurektómiu. V Spojených štátoch môžu pacienti získať psychologickú podporu od Nadácie pre lymfangioleiomyomatosis.

Aká je prognóza lymfangioleiomyomatózy?

Lymfangioleiomyomatóza má nejasnú prognózu kvôli extrémnej zriedkavosti ochorenia a významnej variabilite klinického stavu pacientov s lymfangioleiomyomatózou. Vo všeobecnosti ochorenie postupuje pomaly a nakoniec vedie k respiračnému zlyhaniu a smrti, ale dĺžka života sa v jednotlivých zdrojoch značne líši. Pacienti by si mali byť vedomí toho, že progresia ochorenia sa môže počas tehotenstva zrýchliť. Medián prežitia je približne 8 rokov od diagnózy.