Najčastejšie sa pseudomembranózna kolitída vyvíja pod vplyvom dlhodobého užívania antibiotík ampicilínu, linkomycínu, klindamycínu, cefalosporínov, menej často - penicilínu, erytromycínu, chloramfenikolu, tetracyklínu. Clostridium difficile je spórotvorná grampozitívna anaeróbna tyčinka, ktorá je schopná produkovať dva typy exotoxínov: toxín A a toxín B. Existujú štyri hlavné príčiny pseudomembranóznej kolitídy spojenej s C. difficile.