Cytomegalovírusová hepatitída

Cytomegalovírusová hepatitída je nezávislá forma CMV infekcie, pri ktorej dochádza k poškodeniu pečene izolovane, ak cytomegalovírus nemá tropizmus pre epitel žlčových ciest, ale priamo pre hepatocyty.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiológia

Infekcia CMV je rozšírená. 70 – 80 % dospelých má v krvi protilátky neutralizujúce vírus. Vírus sa vylučuje močom u 4 – 5 % tehotných žien, v steroch z krčka maternice sa zisťuje u 10 % žien a v mlieku u 5 – 15 % dojčiacich matiek. U novorodencov, ktorí zomreli z rôznych príčin, sa príznaky generalizovanej infekcie CMV zistia u 5 – 15 %. Cytomegalovírusová hepatitída predstavuje 1 % etiologickej štruktúry akútnej ikterickej hepatitídy vírusovej etiológie. Prevalencia cytomegalovírusovej hepatitídy ako celku však doteraz nebola študovaná.

Zdrojom CMV infekcie je iba človek, chorý človek alebo vírusonosič. K prenosu dochádza kontaktom, menej často - kvapôčkami vo vzduchu a enterálne. Okrem toho sa infekcia môže vyskytnúť parenterálne, a to aj počas krvných transfúzií. Táto cesta prenosu je zrejme bežnejšia, ako sa bežne predpokladá, čo potvrdzuje častá detekcia cytomegalovírusu u darcov (až 60 %). Transplacentárna cesta prenosu infekcie bola spoľahlivo preukázaná. K infekcii plodu dochádza od matky - vírusonosičky. Infekcia sa prenáša priamo cez placentu alebo počas pôrodu počas prechodu dieťaťa pôrodnými cestami. Novorodenci sa môžu nakaziť materským mliekom.

Pri cytomegalovírusovej hepatitíde sú prevládajúce cesty infekcie zrejme parenterálne a perinatálne, keď cytomegalovírus vstupuje priamo do krvi a obchádza lymfoidný aparát pacienta.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Príčiny cytomegalovírusová hepatitída

Cytomegalovírus, člen čeľade Herpesviridae, bol izolovaný v roku 1956 M. Smithom. Podľa modernej klasifikácie sa nazýva ľudský herpesvírus typu 5 (HHV5). V súčasnosti sú známe dva sérotypy cytomegalovírusu. Morfologicky je podobný vírusu herpes simplex. Virión obsahuje DNA a má priemer 120 – 140 nm a dobre sa kultivuje v kultúre ľudských embryonálnych fibroblastov. Vírus je dobre konzervovaný pri izbovej teplote, je citlivý na éter a dezinfekčné prostriedky. Má slabý interferonogénny účinok. Cytomegalovírus spôsobuje ochorenie výlučne u ľudí. Plod a novorodenci sú na vírus obzvlášť citliví.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Patogenézy

Patogenéza cytomegalovírusovej hepatitídy je stále nejasná. Tradične sa predpokladá, že CMV primárne postihuje žlčovody s rozvojom cholestatickej hepatitídy. Pripúšťa sa však aj priamy cytopatický účinok CMV priamo na parenchým pečene. Niektorí považujú cytomegalovírus za nepochybný hepatotropný agens. V tomto prípade možno poškodenie pečene pozorovať pri vrodenej aj získanej CMV infekcii.

Pri vzniku izolovaného poškodenia hepatocytov pri cytomegalovírusovej hepatitíde môže dôležitú úlohu zohrávať priamy vstup patogénu do krvi (parenterálny mechanizmus infekcie). V tomto prípade vírus nevstupuje do lymfatického systému, a teda do regionálnych lymfatických uzlín, a ešte viac sa v nich nemnoží. Patogén sa okamžite dostáva do krvného obehu, odkiaľ vstupuje do parenchýmu pečene. Túto fázu patogenetického reťazca možno konvenčne nazvať parenchymatóznou difúziou. V tomto prípade môže vírus okamžite preniknúť do hepatocytov, kde nachádza podmienky pre reprodukciu.

V patogenéze izolovanej cytomegalovírusovej hepatitídy nemožno vylúčiť úlohu rôznych genotypov cytomegalovírusu, ako aj polymorfizmu kandidátskych génov hlavného histokompatibilného komplexu (HLA systém) na chromozóme 6 vnímavého jedinca.

Patomorfológia

Morfologické zmeny pri akútnej cytomegalovírusovej hepatitíde u zdravých dospelých sú charakterizované kombináciou intralobulárnych granulómov so sínusoidnou infiltráciou mononukleárnymi bunkami, ako aj periportálnym zápalom. Nekróza hepatocytov môže byť mierna.

U dospelých s oslabenou imunitou (ktorí podstúpili transplantáciu obličiek) s chronickou cytomegalovírusovou hepatitídou sa pozoruje periportálna a perisinusoidálna fibróza, zmiešaná bunková infiltrácia, balónovanie hepatocytov a príznaky cholestázy. V najskorších štádiách ochorenia sa v sínusoidných bunkách v dôsledku hematogénneho šírenia vírusu detegujú antigény cytomegalovírusu v pečeni. Zaznamenávajú sa nekrotické, dystrofické zmeny v hepatocytoch, lymfocytová infiltrácia, aktivácia Kupfferových buniek, zatiaľ čo špecifická transformácia buniek je zriedkavá. Cytomegalovírusová hepatitída je u týchto pacientov sprevádzaná cholestatickým syndrómom a syndrómom vymiznutia žlčovodu. V tomto prípade sa v hepatocytoch deteguje antigenémia pp65 a DNA CMV a môžu sa pozorovať príznaky cirhózy pečene.

Okrem klasických zmien charakteristických pre vírusovú hepatitídu môžu mať pacienti s poškodením pečene cytomegalovírusom malé agregáty neutrofilných polymorfonukleárnych leukocytov, často lokalizovaných okolo infikovaného hepatocytu s intranukleárnymi inklúziami CMV. Imunohistochemické metódy odhalili, že bazofilná granularita cytoplazmy v bunkách bez klasických intranukleárnych inklúzií CMV je spôsobená prítomnosťou cytomegalovírusového materiálu. Charakteristickým znakom CMV hepatitídy sú teda nielen intranukleárne inklúzie vírusu, ale aj bazofilná granularita cytoplazmy.

Vo všeobecnosti má CMV infekcia u imunokompromitovaných pacientov výraznejší cytopatogénny účinok a spôsobuje rozsiahlejšiu lýzu hepatocytov ako u imunokompetentných pacientov s CMV hepatitídou.

Morfologické zmeny v pečeňovom tkanive u detí s vrodenou CMV hepatitídou sú charakterizované obrovskobunkovou transformáciou hepatocytov, cholestázou, portálnou fibrózou, proliferáciou epitelu žlčovodov a v prípadoch fulminantných foriem masívnou nekrózou pečene.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Príznaky cytomegalovírusová hepatitída

Cytomegalovírusová hepatitída môže mať akútny aj chronický priebeh.

[ 23 ]

Akútna získaná cytomegalovírusová hepatitída

Získaná akútna CMV hepatitída u detí, dospievajúcich a mladých dospelých môže byť diagnostikovaná v rámci symptómového komplexu infekčnej mononukleózy. V niektorých prípadoch sa však pozoruje izolované poškodenie pečene. V tomto prípade sa ochorenie vyskytuje v anikterickej, miernej, stredne ťažkej alebo ťažkej forme. V ojedinelých prípadoch sa môže vyvinúť fulminantná hepatitída.

Inkubačná doba CMV hepatitídy nie je presne stanovená. Pravdepodobne je 2 – 3 mesiace.

Preikterické obdobie. Klinické prejavy a laboratórne parametre pri akútnej CMV hepatitíde sa zásadne nelíšia od vírusových hepatitíd iných etiológií. Ochorenie začína postupne. Pacienti pociťujú zníženú chuť do jedla, slabosť, bolesti hlavy, bolesti brucha. V niektorých prípadoch telesná teplota stúpne na 38 °C,

Trvanie preikterického obdobia akútnej CMV hepatitídy A sa zvyčajne pohybuje od 3 do 7 dní.

Klinické prejavy predikterického obdobia môžu chýbať. V takýchto prípadoch sa manifestná počiatočná forma cytomegalovírusovej hepatitídy prejavuje výskytom žltačky.

Obdobie žltačky. U pacientov po nástupe žltačky pretrvávajú alebo sa dokonca zhoršujú príznaky intoxikácie pozorované v období pred žltačkou.

Klinické a laboratórne prejavy akútnej cytomegalovírusovej hepatitídy sa zásadne nelíšia od prejavov vírusových hepatitíd iných etiológií.

Trvanie ikterického obdobia pri akútnej cytomegalovírusovej hepatitíde sa pohybuje od 13 do 28 dní.

Post-ikterické obdobie ochorenia sa vyznačuje normalizáciou pohody pacienta, zmenšením veľkosti pečene a sleziny a výrazným znížením aktivity enzýmov.

[ 24 ], [ 25 ]

Chronická cytomegalovírusová hepatitída

Chronická cytomegalovírusová hepatitída sa najčastejšie vyvíja u imunokompromitovaných pacientov (infikovaných HIV, dostávajúcich imunosupresívnu liečbu, po transplantácii pečene atď.). Poškodenie štepu cytomegalovírusom sa teda pozoruje u 11 – 28,5 % pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu pečene z rôznych dôvodov (autoimunitné ochorenia pečene, vírusová hepatitída atď.). DNA CMV sa deteguje v hepatocytoch 20 % príjemcov transplantácie pečene s klinickým, biochemickým a histologickým obrazom hepatitídy.

Vývoj chronickej cytomegalovírusovej hepatitídy je však možný aj u imunokompetentných detí a dospelých. V tomto prípade sa chronická hepatitída môže vyvinúť ako primárny chronický proces alebo ako dôsledok počiatočnej manifestnej cytomegalovírusovej hepatitídy.

Klinické a laboratórne parametre u pacientov so získanou chronickou CMV hepatitídou sa zásadne nelíšia od parametrov pozorovaných pri chronickej vírusovej hepatitíde iných etiológií.

U pacientov so získanou chronickou CMV hepatitídou prevláda nízka a stredná aktivita procesu. V takmer 3/4 prípadov sa diagnostikuje stredne ťažká a ťažká fibróza pečene.

Počas obdobia remisie sú príznaky intoxikácie u pacientov so získanou chronickou CMV hepatitídou prakticky neprítomné. Extrahepatálne prejavy u väčšiny pacientov vymiznú. Pečeň a slezina sa zmenšujú, ale ich úplná normalizácia sa nepozoruje. Okraj pečene zvyčajne vyčnieva spod rebrového oblúka maximálne o 1-2 cm. Slezina sa palpuje menej ako 1 cm pod okrajom rebrového oblúka. Aktivita enzýmov v krvnom sére nepresahuje normálne hodnoty.

Klinické prejavy získanej cytomegalovírusovej hepatitídy zodpovedajú prejavom akútnej a chronickej vírusovej hepatitídy rôznej závažnosti. V 3/4 prípadov získanej chronickej cytomegalovírusovej hepatitídy sa diagnostikuje stredne ťažká a ťažká fibróza pečene.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Vrodená cytomegalovírusová hepatitída

Vrodená CMV infekcia sa môže vyskytnúť v generalizovanej forme s poškodením mnohých orgánov a systémov, ako aj v lokalizovaných formách vrátane pečene. Poškodenie pečene je typické pre vrodenú CMV infekciu a vyskytuje sa u 40 – 63,3 % pacientov. Medzi zmeny v pečeni patrí chronická hepatitída, cirhóza, cholangitída, intralobulárna cholestáza. Zaznamenáva sa poškodenie extrahepatálnych žlčových ciest, od zápalu až po atréziu. Doteraz nie je jasná úloha cytomegalovírusu v vzniku poškodenia extrahepatálnych žlčových ciest (atrézia, cysty).

Vrodená cytomegalovírusová hepatitída sa vyskytuje najmä u detí v prvých mesiacoch života a prebieha buď v anikterickej forme s hepatosplenomegáliou a biochemickou aktivitou, alebo v ikterickej forme so žltačkou, tmavým močom, hepatosplenomegáliou, hypertransamináziou, zvýšenými hladinami alkalickej fosfatázy a GGT, tvorbou cirhózy pečene u polovice pacientov. Zároveň môže vrodená cytomegalovírusová hepatitída prebiehať vo forme akútnych a dlhotrvajúcich foriem s jedno- alebo dvojvlnovou žltačkou, miernymi prejavmi intoxikácie, 2- až 3-násobne zvýšenou aktivitou hepatocelulárnych enzýmov, cholestatickým syndrómom (u 1/3 pacientov), zriedkavo sa prejavuje chronickým priebehom, ktorý sa v týchto prípadoch vyvíja ako primárny chronický proces bez žltačky a so strednou alebo vysokou patologickou aktivitou.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Vrodená primárna chronická cytomegalovírusová hepatitída

U detí s vrodenou chronickou CMV hepatitídou je minimálna aktivita patologického procesu v pečeni diagnostikovaná v 1/4 prípadov, nízka aktivita v 1/3 prípadov a stredná aktivita v 1/3 pacientov.

Proces má výrazný smer tvorby fibrózy. U 1/3 pacientov je diagnostikovaná výrazná fibróza, u 1/3 - príznaky cirhózy pečene.

Klinické prejavy a laboratórne parametre pri vrodenej chronickej CMV hepatitíde sa zásadne nelíšia od vírusových hepatitíd iných etiológií.

Počas obdobia remisie sú príznaky intoxikácie u pacientov s vrodenou chronickou CMV hepatitídou prakticky neprítomné. Extrahepatické prejavy u väčšiny detí vymiznú. Pečeň a slezina sa zmenšujú, ale ich úplná normalizácia sa nepozoruje. Okraj pečene zvyčajne vyčnieva spod rebrového oblúka maximálne o 1-2 cm. Slezina sa u väčšiny pacientov so splenomegáliou palpuje menej ako 1 cm pod okrajom rebrového oblúka. Aktivita enzýmov v krvnom sére nepresahuje normálne hodnoty.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Cytomegalovírusová hepatitída u pacientov s transplantovanou pečeňou

Cytomegalovírusová hepatitída je najčastejším prejavom CMV infekcie na pozadí imunosupresívnej liečby. V takýchto prípadoch sa diagnóza cytomegalovírusovej hepatitídy stanoví na základe výsledkov biopsie pečene a potvrdí sa metódou vírusovej kultúry, antigénu ppb5, PCR a imunohistochemicky. U väčšiny pacientov s CMV hepatitídou sa vyvinie izolované poškodenie pečene a len u niekoľkých pacientov sa vyvinie generalizovaná CMV infekcia. Pacientom sa predpisuje intravenózny ganciklovir. Pri AIDS sa cytomegalovírusová hepatitída pozoruje u 3 – 5 % pacientov.

U pacientov, ktorí podstúpili ortototopickú transplantáciu pečene a u pacientov s AIDS, je možné vyvinúť striktúry extrahepatálnych žlčovodov cytomegalovírusovej etiológie, čo sa potvrdzuje detekciou vírusu B v epiteli žlčovodov. Infekcia darcu a príjemcu pečene cytomegalovírusom pred transplantáciou sa považuje za faktor prispievajúci k odmietnutiu transplantátu.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Priebeh cytomegalovírusovej hepatitídy

Priebeh ochorenia môže byť akútny (35 %) a skončiť zotavením s úplnou obnovou funkčného stavu pečene v priebehu 1 až 3 mesiacov. U 65 % pacientov sa v dôsledku manifestnej cytomegalovírusovej hepatitídy ochorenie stáva chronickým.

Diagnostika cytomegalovírusová hepatitída

Cytomegalovírusová hepatitída sa diagnostikuje na základe kombinácie klinických, biochemických a sérologických údajov. Ochorenie zvyčajne začína asthenodyspeptickými prejavmi: malátnosťou, slabosťou, stratou chuti do jedla, sprevádzanou zväčšením pečene a hyperfermentémiou. Anamnéza pacienta môže naznačovať parenterálne manipulácie 2-3 mesiace pred súčasným ochorením, v krvnom sére nie sú žiadne markery vírusov hepatitídy A, B, C, U, G atď.

Je dôležité vziať do úvahy, že cytomegalovírusová hepatitída sa vyznačuje výrazným syndrómom cytolýzy. Na jej indikáciu sa široko používa stanovenie aktivity aminotransferáz (ALT, AST) a frakcií LDH (LDH-4, LDH-5). Zvýšená aktivita pečeňových enzýmov je charakteristická pre akútnu hepatitídu a štádium exacerbácie chronickej cytomegalovírusovej hepatitídy. Stupeň zvýšenia aktivity pečeňových enzýmov pri rôznych formách cytomegalovírusovej hepatitídy zodpovedá stupňu zvýšenia pri vírusovej hepatitíde iných etiológií.

Pri žltačke je dôležité stanoviť hladinu celkového bilirubínu a pomer konjugovaných a nekonjugovaných frakcií.

Aktivita zápalového procesu v pečeni sa do určitej miery odráža v proteínovom spektre krvného séra. Vo väčšine prípadov si pacienti s chronickou CMV hepatitídou udržiavajú normálnu hladinu celkových bielkovín v krvnom sére - 65-80 g/l. U pacientov s chronickou CMV hepatitídou s vysokou aktivitou sa tvorí dysproteinémia v dôsledku zníženia hladiny albumínov a zvýšenia podielu γ-globúl a nov. Povaha dysproteinémie je mierna a dosahuje významný prejav iba u niektorých pacientov, keď hladina albumínu klesne pod 45 % a hladina γ-globulínu prekročí 25 %.

Počas exacerbácie chronickej cytomegalovírusovej hepatitídy je pokles proteín-syntetickej funkcie výraznejší, čím závažnejší je zápalový proces v pečeni. U pacientov s chronickou hepatitídou sa vyvíjajú poruchy systému zrážania krvi (hypokoagulácia) rôzneho stupňa, najmä v dôsledku zníženia syntetickej funkcie pečene.

Ultrazvukový obraz pečene pri akútnej a chronickej CMV hepatitíde sa nelíši od obrazu pri vírusovej hepatitíde iných etiológií.

Dopplerovská ultrazvuková metóda sa používa na stanovenie prietoku krvi v systéme portálnej žily a prítomnosti portokaválnych anastomóz, čo umožňuje diagnostikovať portálnu hypertenziu, a to aj u pacientov s cirhózou pečene cytomegalovírusovej etiológie.

Morfologické štúdie umožňujú objektívne posúdenie povahy patologického procesu v pečeni, jeho smeru a slúžia aj ako jedno z povinných kritérií účinnosti terapie.

Výsledky punkčnej biopsie môžu mať rozhodujúcu diferenciálno-diagnostickú hodnotu. Pri dostatočnej veľkosti punkcie pečene majú získané morfologické informácie rozhodujúci význam pri hodnotení aktivity, stupňa fibrózy chronickej hepatitídy a pri výbere terapeutickej taktiky.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Liečba cytomegalovírusová hepatitída

Na liečbu cytomegalovírusovej hepatitídy sa používajú prípravky gancikloviru a rekombinantného interferónu A.

Nižšie sú uvedené výsledky jednej klinickej štúdie, v ktorej bolo liečených 85 detí liekom Viferon na chronickú cytomegalovírusovú hepatitídu. Z nich malo 31 detí získanú a 54 vrodenú CMV hepatitídu. U 49 detí bola vrodená cytomegalovírusová hepatitída kombinovaná s poškodením žlčových ciest (u 44 - atrézia a u 5 - cysty žlčovodov) a u piatich - s poškodením centrálneho nervového systému.

Medzi sledovanými pacientmi bolo 47 chlapcov a 38 dievčat. 55 detí bolo mladších ako 1 rok, 23 malo 1 až 3 roky a 7 malo viac ako 3 roky.

V priebehu chronickej vírusovej hepatitídy dostávalo 45 detí monoterapiu Viferonom v rektálnych čapíkoch, 31 Viferon v kombinácii s intravenóznymi imunoglobulínmi a 9 detí kombinovanú liečbu pozostávajúcu z Viferonu a gancikloviru. Dávka interferónu je 5 miliónov/m2 ^, 3-krát týždenne.

Trvanie liečebnej kúry bolo 6 mesiacov u 67 pacientov, 9 mesiacov u 11 a 12 mesiacov u 7 detí. Kritériá účinnosti interferónovej terapie boli stanovené v súlade s konsenzom EUROHEP.

Kontrolnú skupinu tvorilo 43 detí. Zahŕňala 29 pacientov s vrodenou a 14 s chronickou hepatitídou cytomegalovírusovej etiológie. Tieto deti dostávali základnú liečbu, ktorá zahŕňala iba choleretiká, vitamínové prípravky a hepatoprotektory.

Okrem klinického a biochemického monitorovania bola počas priebehu ochorenia overená aj replikačná aktivita cytomegalovírusu.

Podiel detí s chronickou CMV hepatitídou, ktoré dosiahli úplnú remisiu na pozadí liečby viferonom, bol nízky a nedosiahol 20 %. Kombinovaná skupina detí, ktoré dosiahli určitú remisiu, však tvorila 78,8 % z celkového počtu liečených detí. Zároveň remisia chýbala u takmer 1/4 pacientov. Treba tiež poznamenať, že u žiadneho dieťaťa z kontrolnej skupiny sa v rovnakom časovom rámci nevyvinula spontánna remisia.

Porovnávacia analýza účinnosti liečby viferonom u detí s vrodenou a získanou CMV hepatitídou ukázala, že na pozadí liečby viferonom sa nezistili žiadne spoľahlivé rozdiely v percentuálnom dosiahnutí remisie. Hodnoty p sa pohybovali od p > 0,05 do p > 0,2.

Aby sa odpovedalo na otázku o závislosti frekvencie dosiahnutia remisie cytomegalovírusovej hepatitídy počas liečby od liečebného režimu, boli identifikované 3 skupiny. Prvá zahŕňala pacientov, ktorí dostávali monoterapiu Viferonom, druhá - deti, ktoré dostávali Viferon v kombinácii s intravenóznymi imunoglobulínmi, a tretia - tí, ktorí dostávali kombinovanú liečbu Viferonom a ganciklovirom.

U pacientov z rôznych skupín sa nezistili žiadne významné rozdiely vo výsledkoch liečby. U detí s kombinovanou liečbou Viferonom a intravenóznymi imunoglobulínmi sa pozorovala iba tendencia k nižšej závažnosti cytolýzy. Hodnoty p sa pohybovali od p > 0,05 do p > 0,1.

Podobný vzorec sa pozoruje aj pri hodnotení replikačnej aktivity CMV pri chronickej cytomegalovírusovej hepatitíde u detí, ktoré dostávali rôzne liečebné režimy. Frekvencia detekcie DNA CMV počas dynamického pozorovania bola prakticky rovnaká u detí zo všetkých troch skupín. U pacientov liečených Viferonom v kombinácii s intravenóznymi imunoglobulínmi sa pozorovala len mierne nižšia replikačná aktivita CMV. Hodnoty p sa pohybovali od p>0,05 do p>0,2.

Prevencia

Špecifická prevencia infekcie CMV nebola vyvinutá. Prebiehajú experimentálne práce na vytvorení vakcíny.

Protiepidemické opatrenia sa v ohniskách infekcie nevykonávajú. Vzhľadom na potenciálnu úlohu parenterálneho mechanizmu infekcie pri vzniku cytomegalovírusovej hepatitídy sa opatrenia na potlačenie všetkých možností parenterálnej infekcie vrátane transfúzie javia ako obzvlášť dôležité. Používanie jednorazových ihiel a dodržiavanie pravidiel sterilizácie chirurgických nástrojov môžu úplne zabrániť infekcii počas parenterálnych manipulácií.

Aby sa zabránilo infekcii cytomegalovírusom počas transfúzií krvi a jej zložiek, je potrebné rozhodnúť o testovaní darcovskej krvi na DNA CMV.

[ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]