Oxybát sodný

Oxybát sodný je sodná soľ GHB; patrí do triedy oxykarboxylových mastných kyselín. Jeho štruktúra je blízka GABA, ktorá sa zúčastňuje prirodzených metabolických procesov v mozgu cicavcov, je jedným z produktov Krebsovho cyklu, zúčastňuje sa procesu syntézy mastných kyselín a aktivuje pentózovú dráhu metabolizmu glukóza-6-fosfátu. V najväčšom množstve sa nachádza v hypotalame a bazálnych gangliách. Okrem toho sa nachádza v obličkách, myokarde a kostrovom svalstve. GHB bol objavený a syntetizovaný dávno pred jeho prvým klinickým použitím v roku 1960 slávnym A. Laboritom. GHB nedokáže prekonať hematoencefalickú bariéru; túto schopnosť mu prepožičiava forma sodnej soli.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Oxybát sodný: zaradenie do terapie

Výhody nátriumoxybátu počas udržiavania anestézie sú jasne zrejmé počas anestézie u starších, oslabených pacientov, na pozadí intoxikácie, zlyhania pečene a obličiek. Je indikovaný pacientom s ťažkou endogénnou intoxikáciou, hypoxiou akejkoľvek etiológie. Môže sa tiež kombinovať s akýmikoľvek inhalačnými a/alebo intravenóznymi anestetikami. Vzhľadom na pomalý rozvoj hypnotického účinku počas indukcie sa odporúčalo kombinovať ho s barbiturátmi. Zníženie celkovej dávky nátriumoxybátu ho však zbavuje jeho zjavných výhod. Preto sa nátriumoxybát ako hypnotikum v súčasnosti používa obmedzene (iba v Rusku, bývalých sovietskych republikách a niektorých európskych krajinách).

V pediatrii je perorálne alebo rektálne užívaný nátriumoxybát dobrým prostriedkom pooperačnej sedácie. Na jednotke intenzívnej starostlivosti sa používa na adaptáciu pacienta na respirátor. V poslednej dobe je toto použitie nátriumoxybátu kritizované, čo by však nemalo súvisieť so závažnosťou sedatívno-hypnotických vlastností lieku, ale s metodikou respiračnej terapie.

V pôrodníctve sa nátriumoxybát používa na tzv. terapeutickú pôrodnícku anestéziu. Liek má trankvilizačný účinok, uvoľňuje krčok maternice a zároveň zvyšuje silu a frekvenciu kontrakcií maternice a jej citlivosť na oxytocín. Má antihypoxický účinok na plod. Nátriumoxybát našiel uplatnenie pri liečbe alkoholizmu na zmiernenie nepokoja, opice a abstinenčných príznakov.

Oxybutyrát sodný neposkytuje rýchly nástup spánku. Avšak spolu s etomidátom v odporúčaných dávkach nemá prakticky žiadny tlmivý účinok na hemodynamiku.

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky

Presný mechanizmus účinku nátriumoxybátu je kontroverzný. Napriek jeho afinite k GABA nepôsobí priamo na jej receptory. Nátriumoxybát nie je prekurzorom GABA, ako sa doteraz predpokladalo. Predpokladá sa, že hlavný mechanizmus vypínania vedomia spočíva v blokovaní prenosu na postsynaptickej úrovni v jadrách retikulárnej formácie a v priamej inhibícii aktivity kôry. Inhibuje GABA transaminázu, podporuje akumuláciu γ-butyrolaktátu, čo vedie k potlačeniu neuronálnej aktivity. Na úrovni miechy je inhibované vedenie excitácie a znižuje sa svalový tonus. Okrem toho nátriumoxybát zvyšuje koncentráciu dopamínu v mozgu. Adrenergná zložka účinku nátriumoxybátu je potvrdená znížením jeho aktivity pri vysokej hladine adrenalínu v krvi na pozadí účinku propranololu.

Vzhľadom na výskyt disociácie medzi talamokortikálnym a limbickým systémom sa anestézia spôsobená ketamínom zvyčajne nazýva disociatívna.

Účinok na centrálny nervový systém

Oxybutyrát sodný má trankvilizačný a hypnotický účinok. Analgetické vlastnosti sú slabé. Existuje výrazná závislosť účinku od použitej dávky, ale citlivosť na liek je individuálna. Zaspávanie nastáva hladko, bez štádia excitácie. Pri rýchlom intravenóznom podaní je možný myoklonus a motorický nepokoj. Vo všeobecnosti má antikonvulzívny účinok.

Elektroencefalografický obraz

EEG počas anestézie nátriumoxybátom je do značnej miery paradoxné a zdôrazňuje nejednoznačnosť jeho vplyvu na interakciu mozgovej kôry a retikulárnej formácie. Zmeny v EEG sú fázové. Počiatočné štádiá sú charakterizované epileptoidnou excitáciou. S prehlbovaním anestézie sa paroxysmálny obraz nahrádza útlmom CNS so spomalením rytmu a poklesom amplitúdy. Pozoruje sa disociácia medzi elektrofyziologickým obrazom a klinickým stavom: hlboká úroveň útlmu CNS podľa EEG obrazu (sigma vlny s obdobiami supresie) je klinicky sprevádzaná povrchovou anestéziou.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Vplyv na kardiovaskulárny systém

Oxybutyrát sodný spôsobuje určité spomalenie srdcovej frekvencie, najmä počas hlbokej anestézie. Účinok na krvný tlak je menej výrazný. Tieto zmeny sa počas operácie vyrovnajú v dôsledku nedostatočného útlmu CNS.

Vo všeobecnosti má nátriumoxybát len malý vplyv na kardiovaskulárny systém a podľa mnohých výskumníkov má dokonca stabilizačný účinok. Zvyšuje sa najmä prah srdcovej fibrilácie. To určuje použitie nátriumoxybátu u pacientov s vysokým rizikom vzniku kardiovaskulárnych komplikácií a s počiatočnými hemodynamickými poruchami vrátane hypovolémie a hemoragického šoku.

Účinok na dýchací systém

Účinok nátriumoxybátu na dýchanie nie je taký výrazný ako u iných hypnotík. V terapeutických dávkach nedochádza k útlmu dýchacieho centra, dýchanie sa spomaľuje, ale prehlbuje. To umožňuje vykonávať aj krátkodobé zákroky pri zachovaní samostatného dýchania pacienta. V relatívne vysokých dávkach však spôsobuje výrazné uvoľnenie svalov hltana a obštrukciu horných dýchacích ciest.

Účinky na gastrointestinálny trakt a obličky

Oxybát sodný zvyšuje mezenterický prietok krvi (takmer dvojnásobne) a tiež stabilizuje prietok krvi obličkami, zvyšuje glomerulárnu filtráciu a diurézu. Okrem toho oxybát sodný optimalizuje metabolizmus pečene aeróbnou cestou. Pri systematickom užívaní znižuje hladinu cholesterolu a zvyšuje hladinu cukru v krvi. Neovplyvňuje metabolizmus bielkovín ani zrážanlivosť krvi.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Vplyv na endokrinnú odpoveď

Oxybát sodný spôsobuje dočasné potlačenie vstupu dopamínu do mozgových buniek, významné zvýšenie hladín somatotropného hormónu a prolaktínu. Súčasne sa aktivuje syntéza bielkovín (anabolický účinok). Hladina kortikosteroidov (GCS) sa významne nemení, vyskytuje sa mierna hyperinzulinémia. Typicky sa zvyšuje hladina ACTH (výhoda oproti etomidátu u pacientov so zníženou funkciou kôry nadobličiek). Predpokladá sa, že sklon oxybátu sodného k hypokaliémii a hypernatriémii je spojený s jeho účinkom na systém renín-angiotenzín-aldosterón.

Oxid sodný významne stimuluje funkciu hypofýzy. Zrejme to určuje jeho klasifikáciu ako psychoenergetického činidla a sexuálneho stimulantu (afrodiziakum).

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Vplyv na neuromuskulárny prenos

Oxid sodný spôsobuje relaxáciu kostrových svalov. Účinok je skôr centrálny ako periférny.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tolerancia a závislosť

Pri užívaní nátriumoxybátu sa fyzická závislosť nevyskytuje, ale psychická závislosť je možná.

Farmakokinetika

Hlavná cesta podania nátriumoxybátu je intravenózne. Povolené je aj intramuskulárne podanie. U detí sa liek podáva perorálne alebo rektálne.

K spánku dochádza 4-7 minút po začatí intravenózneho podania. Maximálna koncentrácia v krvi sa dosiahne po 15 minútach. Pri perorálnom podaní sa účinok dostaví po 10-20 minútach, maximálna koncentrácia sa dosiahne po 20-60 minútach, trvanie účinku je 1-3 hodiny, reziduálne účinky sú možné po dobu 2-4 hodín. Klírens je 14 ml/kg/min. Oxybát sodný sa metabolizuje takmer úplne na oxid uhličitý a vodu (približne 90 % liečiva) a vylučuje sa pľúcami. K štiepeniu dochádza v Krebsovom cykle v tkanivách mozgu, srdca a obličiek. Približne 3-5 % nezmeneného liečiva sa vylučuje obličkami.

Kontraindikácie

Oxybát sodný sa nemá používať u pacientov s nekorigovanou hypokaliémiou, ťažkou gestózou, myasténiou, epilepsiou, tyreotoxikózou, feochromocytómom alebo precitlivenosťou naň.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Znášanlivosť a vedľajšie účinky

Vďaka svojej „prirodzenosti“ pre telo má nátriumoxybát vysoký terapeutický index. V odporúčaných dávkach je zvyčajne dobre tolerovaný a nemá toxické účinky. Vedľajšie účinky sú najpravdepodobnejšie pri rýchlom podaní a užívaní veľkých dávok lieku. Nadmerné dávky (viac ako 5 g) spôsobujú kómu. Toxické účinky sa môžu zvýšiť pri kombinácii s inými psychotropnými liekmi vrátane alkoholu. Nemá žiadne špecifické antidotá. Používanie analeptík je neúčinné a preto nežiaduce.

Bolesť pri zavedení

Po podaní nátriumoxybátu prakticky nedochádza k žiadnej reakcii zo strany žilovej steny.

Pokusy o urýchlenie indukcie zvýšením rýchlosti podávania nátriumoxybátu môžu viesť k agitácii, myoklonusu a záchvatom. Tomu sa dá vyhnúť predpísaním benzodiazepínu a pridaním malých dávok barbiturátov alebo ketamínu.

Hemodynamické zmeny

Nátriumoxybát iba vo vysokých indukčných dávkach (viac ako 300 mg/kg) ovplyvňuje hemodynamiku, čo sa prejavuje tendenciou k arteriálnej hypotenzii a bradykardii.

Alergické reakcie

Oxybát sodný neuvoľňuje histamín a zvyčajne nespôsobuje alergické reakcie.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Syndróm pooperačnej nevoľnosti a vracania

Nevoľnosť a vracanie sú pravdepodobnejšie po perorálnom užití nátriumoxybátu.

Reakcie na prebudenie

Okrem pomalého rozvoja spánku, zotrvačnosti a slabej kontroly sú nevýhodami anestézie pomocou nátriumoxybátu aj pomalé prebúdzanie a pravdepodobnosť nepokoja a vracania. Po prebudení pacienti pociťujú pocit plného spánku, nával sily a emocionálne pohodlie. V pooperačnom období môže liek spôsobiť závraty.

Ďalšie efekty

Oxid sodný aktívne podporuje pohyb draslíka z plazmy do bunky. Toto je sprevádzané hypokaliémiou a môže si vyžadovať korekciu. Pridanie lieku do polarizačnej zmesi je však mimoriadne prospešné, keď je potrebné zvýšiť intracelulárnu koncentráciu draslíka. Vyššie uvedený účinok oxybátu sodného spolu so znížením rýchlosti nárastu azotémie má pozitívny účinok pri liečbe zlyhania obličiek.

Interakcia

Oxybát sodný sa priaznivo kombinuje s inhalačnými anestetikami, liekmi na neuroleptanalgéziu (NLA), ketamínom, lokálnymi anestetikami. GHB a narkotické analgetiká, anestetiká, neuroleptiká majú vzájomný potenciačný účinok. Kombinácia s fentanylom zvyšuje hemodynamickú depresiu v porovnaní s jeho jednorazovým použitím.