Lieky a pečeň

Interakciu medzi liekmi a pečeňou možno rozdeliť do troch aspektov:

1. vplyv ochorenia pečene na metabolizmus liekov,
2. toxické účinky liekov na pečeň a
3. metabolizmus liekov v pečeni. Počet možných interakcií je obrovský.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Vplyv ochorenia pečene na metabolizmus liekov

Ochorenie pečene môže mať komplexný vplyv na elimináciu, biotransformáciu a farmakokinetiku liekov. Tieto účinky zahŕňajú rôzne patogenetické faktory: črevnú absorpciu, väzbu na plazmatické bielkoviny, rýchlosť eliminácie v pečeni, intrahepatálny prietok krvi a portosystémový posun, sekréciu žlče, hepatoenterickú cirkuláciu a renálny klírens. Konečný účinok lieku je nepredvídateľný a nekoreluje s povahou poškodenia pečene, jeho závažnosťou ani s výsledkami laboratórnych testov pečene. Preto neexistujú žiadne všeobecné pravidlá upravujúce zmeny dávkovania liekov u pacientov s ochorením pečene.

Klinický účinok sa môže meniť nezávisle od biologickej dostupnosti lieku, najmä pri chronickom ochorení pečene; napríklad citlivosť mozgu na opiáty a sedatíva je často zvýšená u pacientov s chronickým ochorením pečene; preto relatívne nízke dávky týchto liekov môžu u pacientov s cirhózou urýchliť rozvoj encefalopatie. Mechanizmus tohto účinku môže byť spôsobený zmenami v liekových receptoroch v mozgu.

Poškodenie pečene vyvolané liekmi

Mechanizmy, ktoré sú základom poškodenia pečene vyvolaného liekmi, sú zložité a často nedostatočne pochopené. Niektoré lieky sú priamo toxické, s častými toxickými účinkami, s nástupom účinku v priebehu niekoľkých hodín po podaní a s toxicitou závislou od dávky. Iné lieky spôsobujú problémy zriedkavo a iba u citlivých jedincov; poškodenie pečene sa zvyčajne vyskytuje v priebehu niekoľkých týždňov od podania, ale niekedy sa môže oneskoriť o niekoľko mesiacov. Tieto poškodenia sú nezávislé od dávkovania. Takéto reakcie sú zriedkavo alergickej povahy; presnejšie sa považujú za idiosynkratické. Rozdiel medzi priamou toxicitou a idiosynkráziou nemusí byť vždy jasný; napríklad niektoré lieky, ktorých toxické účinky sa spočiatku pripisujú precitlivenosti, môžu poškodiť bunkové membrány priamym toxickým pôsobením medziľahlých metabolitov.

Hoci v súčasnosti neexistuje klasifikačný systém pre poškodenie pečene vyvolané liekmi, možno rozlíšiť akútne reakcie (hepatocelulárna nekróza), cholestáza (so zápalom alebo bez neho) a zmiešané reakcie. Niektoré lieky môžu spôsobiť chronické poškodenie, ktoré v zriedkavých prípadoch vedie k rastu nádoru.

Časté reakcie na hepatotoxické lieky

Príprava	Reakcia
Paracetamol	Akútna priama hepatocelulárna toxicita; chronická toxicita
Alopurinol	Rôzne akútne reakcie
Muchotrávka biela (Amanita)	Akútna priama hepatocelulárna toxicita
Kyselina aminosalicylová	Rôzne akútne reakcie
Amiodarón	Chronická toxicita
Antibiotiká	Rôzne akútne reakcie
Protinádorové lieky	Zmiešané akútne reakcie
Deriváty arzénu	Chronická toxicita
Aspirín	Rôzne akútne reakcie
C-17-alkylované steroidy	Akútna cholestáza steroidného typu
Chlórpropamid	Akútna cholestáza, fenotiazínový typ
Diklofenak	Akútna idiosynkratická hepatocelulárna toxicita
Erytromycín estolát	Akútna cholestáza, fenotiazínový typ
Halotán (anestetikum)	Akútna idiosynkratická hepatocelulárna toxicita
Protinádorové látky proti pečeni na intraarteriálne podanie	Chronická toxicita
Inhibítory HMGCoA reduktázy	Rôzne akútne reakcie
Uhľovodíky	Akútna priama hepatocelulárna toxicita
Indometacín	Akútna idiosynkratická hepatocelulárna toxicita
Železo	Akútna priama hepatocelulárna toxicita
Izoniazid	Akútna idiosynkratická hepatocelulárna toxicita; chronická toxicita
Metotrexát	Chronická toxicita
Metyldopa	Akútna idiosynkratická hepatocelulárna toxicita; chronická toxicita
Metyltestosterón	Akútna cholestáza steroidného typu
Inhibítory monoaminooxidázy	Akútna idiosynkratická hepatocelulárna toxicita; chronická toxicita
Kyselina nikotínová	Chronická toxicita
Nitrofurantoín	Chronická toxicita
Fenotiazíny (napr. chlórpromazín)	Akútna cholestáza, fenotiazínový typ; chronická toxicita
Fenylbutazón	Akútna cholestáza, fenotiazínový typ
Fenytoín	Akútna idiosynkratická hepatocelulárna toxicita
Fosfor	Akútna priama hepatocelulárna toxicita
Propyltiouracil	Akútna idiosynkratická hepatocelulárna toxicita
Chinidín	Zmiešané akútne reakcie
Sulfónamidy	Zmiešané akútne reakcie
Tetracyklín, vysoké dávky intravenózne	Akútna priama hepatocelulárna toxicita
Tricyklické antidepresíva	Akútna cholestáza, fenotiazínový typ
Valproát	Rôzne akútne reakcie
Vitamín A	Chronická toxicita
Perorálne kontraceptíva	Akútna cholestáza steroidného typu

Hepatocelulárna nekróza

Podľa mechanizmu vývoja môže byť hepatocelulárna nekróza spojená s priamym toxickým pôsobením a idiosynkráziou, hoci toto rozlíšenie je do istej miery umelé. Hlavným príznakom je zvýšenie hladiny aminotransferáz, často na extrémne vysoké hodnoty. U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou hepatocelulárnou nekrózou sa môžu vyvinúť klinické prejavy hepatitídy (napr. žltačka, malátnosť). Závažná nekróza sa môže vyskytnúť ako fulminantná hepatitída (napr. zlyhanie pečene, portosystémová encefalopatia).

Priama toxicita. Väčšina liekov s priamym hepatotoxickým účinkom spôsobuje nekrózu pečene závislú od dávky; často sú postihnuté aj iné orgány (napr. obličky).

Priamej hepatotoxicite z predpísaných liekov sa dá predísť alebo ju minimalizovať prísnym dodržiavaním odporúčaní pre maximálnu dávku a sledovaním stavu pacienta. Otrava priamymi hepatotoxínmi (napr. paracetamol, prípravky železa, deathcap) často vedie ku gastroenteritíde v priebehu niekoľkých hodín. Poškodenie pečene sa však nemusí prejaviť skôr ako o 1 – 4 dni neskôr. Užívanie kokaínu občas spôsobuje akútnu hepatocelulárnu nekrózu, pravdepodobne v dôsledku rozvoja hepatocelulárnej ischémie.

Idiosynkrázia. Lieky môžu spôsobiť akútnu hepatocelulárnu nekrózu, ktorú je ťažké odlíšiť od vírusovej hepatitídy, a to aj histologicky. Mechanizmy jej vzniku nie sú úplne jasné a pravdepodobne sa líšia pre rôzne lieky. Najdôkladnejšie boli študované izoniazid a halotan.

Mechanizmus zriedkavej hepatitídy vyvolanej halotanom nie je jasný, ale môže zahŕňať tvorbu reaktívnych medziproduktov, bunkovú hypoxiu, peroxidáciu lipidov a autoimunitné poškodenie. Medzi rizikové faktory patrí obezita (pravdepodobne v dôsledku ukladania metabolitov halotanu v tukovom tkanive) a opakované anestézie počas relatívne krátkych časových období. Hepatitída sa zvyčajne vyvíja niekoľko dní (až 2 týždne) po podaní lieku, prejavuje sa horúčkou a často je závažná. Niekedy sa pozoruje eozinofília alebo kožná vyrážka. Úmrtnosť dosahuje 20 – 40 %, ak sa vyvinie závažná žltačka, ale preživší sa zvyčajne úplne zotavia. Metoxyflurán a enflurán, anestetiká podobné halotanu, môžu spôsobiť rovnaký syndróm.

Cholestáza

Mnohé lieky primárne spôsobujú cholestatickú reakciu. Patogenéza nie je úplne objasnená, ale aspoň klinicky a histologicky sa rozlišujú dve formy cholestázy - fenotiazínový a steroidný typ. Diagnostické vyšetrenie zvyčajne zahŕňa neinvazívne inštrumentálne vyšetrenie na vylúčenie obštrukcie žlčových ciest. Ďalšie vyšetrenie (napr. cholangiopankreatografia magnetickou rezonanciou, ERCP, biopsia pečene) je potrebné iba vtedy, ak cholestáza pretrváva napriek vysadeniu liekov.

Cholestáza fenotiazínového typu je periportálna zápalová reakcia. Imunologické mechanizmy sú podporované zmenami, ako je periodická eozinofília alebo iné prejavy precitlivenosti, ale je možné aj toxické poškodenie pečeňových kanálikov. Tento typ cholestázy sa vyskytuje približne u 1 % pacientov užívajúcich chlórpromazín a menej často pri iných fenotiazínoch. Cholestáza je zvyčajne akútna a je sprevádzaná horúčkou a vysokými hladinami aminotransferáz a alkalickej fosfatázy. Diferenciálna diagnostika cholestázy a extrahepatálnej obštrukcie môže byť náročná, a to aj na základe biopsie pečene. Ukončenie liečby zvyčajne vedie k úplnému vyriešeniu procesu, hoci v zriedkavých prípadoch je možná progresia chronickej cholestázy s fibrózou. Cholestázu s podobnými klinickými prejavmi spôsobujú tricyklické antidepresíva, chlórpropamid, fenylbutazón, erytromycín estolát a mnohé ďalšie; Možnosť chronického poškodenia pečene však nebola úplne stanovená.

Steroidný typ cholestázy je výsledkom zosilnenia fyziologického účinku pohlavných hormónov na tvorbu žlče, a nie imunologickej citlivosti alebo cytotoxických účinkov na bunkové membrány. Môže byť zapojený poškodenie vylučovacích kanálikov, dysfunkcia mikrofilamentov, zmenená fluidita membrány a genetické faktory. Zápal hepatocytov môže byť mierny alebo chýbať. Výskyt sa v jednotlivých krajinách líši, ale v priemere je 1 – 2 % u žien užívajúcich perorálnu antikoncepciu. Nástup cholestázy je postupný a asymptomatický. Hladiny alkalickej fosfatázy sú zvýšené, ale hladiny aminotransferáz zvyčajne nie sú veľmi vysoké a biopsia pečene ukazuje iba centrálnu stázu žlče s malým postihnutím portálnej alebo hepatocelulárnej steny. Vo väčšine prípadov dochádza po vysadení lieku k úplnému zvráteniu cholestázy, ale je možný aj dlhšie trvajúci priebeh.

Cholestáza v tehotenstve úzko súvisí s cholestázou vyvolanou steroidmi. Ženy s cholestázou v tehotenstve môžu následne vyvinúť cholestázu pri užívaní perorálnej antikoncepcie a naopak.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Rôzne akútne reakcie

Niektoré lieky spôsobujú zmiešané formy pečeňovej dysfunkcie, granulomatózne reakcie (napr. chinidín, alopurinol, sulfónamidy) alebo rôzne typy poškodenia pečene, ktoré je ťažké klasifikovať. Inhibítory HMGCoA reduktázy (statíny) spôsobujú subklinické zvýšenie aminotransferáz u 1 % až 2 % pacientov, hoci klinicky významné poškodenie pečene je zriedkavé. Mnohé antineoplastické látky tiež spôsobujú poškodenie pečene; mechanizmy poškodenia pečene sú rôzne.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Chronické ochorenia pečene

Niektoré lieky môžu spôsobiť chronické ochorenie pečene. Izoniazid, metyldopa a nitrofurantoín môžu spôsobiť chronickú hepatitídu. Pri absencii fibrózy zvyčajne dochádza k zvratu. Ochorenie môže začať akútne alebo nenápadne. Môže viesť k cirhóze. Zriedkavo bol u pacientov užívajúcich paracetamol dlhodobo v nízkych dávkach, napr. 3 g denne, hlásený histologický obraz podobný chronickej hepatitíde so sklerózou, hoci sa zvyčajne používajú vyššie dávky. Osoby zneužívajúce alkohol sú náchylnejšie na chronické ochorenie pečene, ktorého možnosť by sa mala zvážiť, keď sa náhodne zistia nezvyčajne vysoké hladiny aminotransferáz, najmä AST (zvýšené na viac ako 300 IU len v prítomnosti alkoholickej hepatitídy). Amiodarón občas spôsobuje chronické ochorenie pečene s Malloryho telieskami a histologickými znakmi pripomínajúcimi alkoholické ochorenie pečene; patogenéza je založená na fosfolipidóze bunkových membrán.

Pri intraarteriálnej chemoterapii pečene, najmä pri floxuridíne, sa môže vyvinúť syndróm podobný sklerotizujúcej cholangitíde. U pacientov dlhodobo užívajúcich metotrexát (zvyčajne na psoriázu alebo reumatoidnú artritídu) sa môže zákerne vyvinúť progresívna fibróza pečene, najmä pri zneužívaní alkoholu alebo dennom užívaní liekov; testy pečeňových funkcií sú často bez pozoruhodných výsledkov a je potrebná biopsia pečene. Hoci fibróza vyvolaná metotrexátom je zriedkavo klinicky zjavná, väčšina autorov odporúča biopsiu pečene, keď celková dávka lieku dosiahne 1,5 – 2 g a niekedy po ukončení liečby primárneho ochorenia. Necirhotická fibróza pečene, ktorá môže viesť k portálnej hypertenzii, môže byť dôsledkom užívania liekov obsahujúcich arzén, nadmerných dávok vitamínu A (napr. viac ako 15 000 IU/deň počas niekoľkých mesiacov) alebo niacínu. V mnohých tropických a subtropických krajinách sa predpokladá, že chronické ochorenie pečene a hepatocelulárny karcinóm sú spôsobené konzumáciou potravín obsahujúcich aflatoxíny.

Okrem cholestázy môžu perorálne kontraceptíva občas spôsobiť aj tvorbu benígnych adenómov pečene; veľmi zriedkavo sa vyskytuje hepatocelulárny karcinóm. Adenómy sú zvyčajne subklinické, ale môžu byť komplikované náhlou intraperitoneálnou ruptúrou a krvácaním, čo si vyžaduje urgentnú laparotómiu. Väčšina adenómov je asymptomatická a diagnostikuje sa náhodne počas inštrumentálneho vyšetrenia. Keďže perorálne kontraceptíva spôsobujú hyperkoaguláciu, zvyšujú riziko trombózy pečeňových žíl (Budd-Chiariho syndróm). Užívanie týchto liekov tiež zvyšuje riziko žlčových kameňov, pretože sa zvyšuje litogenita žlče.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Diagnostika a liečba účinkov liekov na pečeň

Hepatotoxicitu vyvolanú liekmi možno podozriť, ak má pacient nezvyčajné klinické príznaky ochorenia pečene (napr. zmiešané alebo atypické príznaky cholestázy a hepatitídy); ak je prítomná hepatitída alebo cholestáza, keď boli vylúčené základné príčiny; ak je pacient liečený liekom, o ktorom je známe, že je hepatotoxický, a to aj bez symptómov alebo prejavov; alebo ak biopsia pečene odhalí histologické zmeny naznačujúce etiológiu vyvolanú liekmi. Vývoj hemolytickej žltačky vyvolanej liekmi môže naznačovať hepatotoxicitu, ale v takýchto prípadoch je prítomná hyperbilirubinémia v dôsledku nepriameho bilirubínu a ostatné testy pečeňových funkcií sú normálne.

Žiadne diagnostické testy nedokážu potvrdiť, že poškodenie pečene je spôsobené liekom. Diagnóza vyžaduje vylúčenie iných možných príčin (napr. inštrumentálne vyšetrenie na vylúčenie obštrukcie žlčových ciest v prípade príznakov cholestázy; sérologická diagnostika v prípade hepatitídy) a časový vzťah medzi užitím lieku a rozvojom hepatotoxicity. Najdôležitejším potvrdením je opakovaný výskyt klinických prejavov hepatotoxicity po obnovení užívania lieku, ale kvôli riziku závažného poškodenia pečene sa liek pri podozrení na hepatotoxicitu zvyčajne znovu nepodáva. Niekedy je potrebná biopsia na vylúčenie iných liečiteľných stavov. Ak diagnóza po vyšetrení zostane nejasná, liek sa môže vysadiť, čo uľahčí diagnostiku a zabezpečí terapeutický účinok.

Pri niektorých liekoch, ktoré sú priamo hepatotoxické (napr. paracetamol), je možné merať hladiny liekov v krvi, aby sa posúdila pravdepodobnosť poškodenia pečene. Ak sa však testy nevykonajú okamžite, hladiny liekov môžu byť nízke. Mnohé voľnopredajné rastlinné produkty sa spájajú s toxicitou pečene; u pacientov s nevysvetliteľným poškodením pečene by sa mala zistiť anamnéza užívania takýchto liekov.

Liečba poškodenia pečene vyvolaného liekmi spočíva predovšetkým v vysadení lieku a podporných opatreniach.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]