Divigel

Divigel je liek používaný na odstránenie porúch spôsobených menopauzou. Má silný estrogénový účinok.

[ 1 ]

Indikácia Divigel

Používa sa pri vykonávaní HRT u žien s príznakmi nedostatku estrogénu, ktorý má rôzne etiológie.

Okrem toho sa predpisuje pri menopauze, ktorá sa môže vyvinúť v dôsledku prirodzeného starnutia tela a nástupu menopauzy, alebo pri menopauze chirurgického pôvodu (to zahŕňa menopauzu, ktorá vzniká v dôsledku ovariektómie, ako aj radiačnú kastráciu).

Súčasne sa Divigel používa na prevenciu výskytu osteoporózy v postmenopauzálnom štádiu a ako podporná látka počas tehotenstva a jeho stabilného priebehu po IVF.

[ 2 ], [ 3 ]

Formulár uvoľnenia

Liek sa uvoľňuje vo forme transdermálneho gélu, ktorý je obsiahnutý vo viacvrstvových vreckách s objemom 0,5 alebo 1 g. V škatuli sa nachádza 28 vrecúšok.

Farmakodynamika

Závažnosť liečivého účinku použitého lieku závisí od aktivity estradiolu. Liek účinkuje kompenzáciou nedostatku ženského pohlavného hormónu a tiež stimuláciou aktivity estrogénových zakončení nachádzajúcich sa vo vnútri cieľových buniek.

Estradiol je schopný difundovať do cieľovej bunky, potom sa presunúť do bunkového jadra a vytvoriť zlúčeninu so špecifickými estrogénovými zakončeniami. Výsledkom je vytvorenie RL komplexu.

Estrogénové zakončenia sa nachádzajú vo vnútri rôznych tkanív, ale väčšina z nich sa nachádza vo vnútri ženských reprodukčných orgánov: maternice, mliečnych žliaz, pečene, vaječníkov s vagínou, HGS a kostí.

Vzniknutý RL komplex má nasledujúce vlastnosti:

• interaguje s estrogén-efektorovými zložkami genómu, ako aj so špecifickým proteínom nachádzajúcim sa vo vnútri buniek;
• podporuje stimuláciu väzby matrixovej RNA (informačnej), ako aj proteínov;
• pomáha uvoľňovať cytokíny;
• pomáha zvyšovať aktivitu rastových faktorov.

Rovnako ako iné estrogény, aj estradiol vyvoláva feminizáciu tela. Napríklad účinná látka lieku, 17-β-estradiol, má nasledujúci účinok:

• stimuluje vývoj ženských pohlavných orgánov, spojivových tkanív, v ktorých sa nachádzajú špecifické zložky rôznych orgánov ženského pohlavného systému (stróma), a spolu s tým aj vývodov mliečnych žliaz;
• podporuje rozvoj pigmentácie v genitálnych oblastiach a bradavkách;
• stimuluje tvorbu sekundárnych sexuálnych charakteristík ženského typu;
• pomáha pri vývoji a raste kostných epifýz;
• vytvára podmienky pre včasné odmietnutie maternicového endometria;
• pomáha regulovať frekvenciu menštruácie;
• potláča tvorbu materského mlieka, ako aj resorpciu kostí;
• má prokoagulačnú aktivitu;
• zvyšuje rýchlosť obnovy primeraného počtu leukocytov počas stavov spôsobených radiačným poškodením a prejavujúcich sa vo forme potlačenia hematopoetických procesov v kostnej dreni.

So zvýšenými hladinami estradiolu sa vyvíja hyperplázia endometria. Okrem toho sa stimuluje produkcia niektorých transportných proteínov (globulín, ktorý syntetizuje tyroxín cirkulujúci v krvi, transferín, a tiež globulíny syntetizujúce kortikosteroidy a androgény). Dochádza aj k stimulácii produkcie fibrinogénu.

Zvýšenie hladín estradiolu je sprevádzané nasledujúcimi účinkami:

• zvyšuje sa hladina tyroxínu, železa a medi atď. v krvi;
• v pečeňovom tkanive sa zvyšuje tvorba faktorov zodpovedných za zrážanie krvi a závislých od vitamínu K;
• množstvo antitrombínu 3, špecifického proteínu obsiahnutého v systéme zrážania krvi, sa znižuje;
• zabráni sa degradácii vnútorných katecholamínov adrenalínu a noradrenalínu (tento účinok sa vyvíja, keď estradiol súťaží o aktívne zakončenia enzýmu COMT).

Ďalšie dôležité vlastnosti estradiolu sú:

• prevencia aterosklerózy;
• podpora zvýšenia hladín HDL v krvi;
• zníženie hladiny LDL v krvi;
• zníženie hladiny cholesterolu v krvi so súčasným zvýšením hladiny triglyceridov.

Liek mení charakteristiky citlivosti zakončení vo vzťahu k progesterónu, vlastnosti sympatickej regulácie tonusu hladkého svalstva a zároveň stimuluje transport tekutej plazmatickej časti do tkanivovej oblasti a procesy kompenzačnej retencie sodíkových iónov tekutinou.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetika

Po perorálnom podaní prechádza významné množstvo estradiolu metabolickými procesmi v črevnej mikroflóre (črevné steny spolu s lúmenom) a pečeni predtým, ako prenikne do krvného obehu. Pod vplyvom tohto účinku dochádza k nefyziologickému zvýšeniu plazmatických hladín estrónu. Dlhodobá liečba vedie k akumulácii estrónu spolu s estrónsulfátom.

O dôsledkoch akumulácie metabolických produktov estradiolu počas dlhého obdobia existuje len málo informácií. Zistilo sa len, že užívanie estrogénov vedie k zvýšenej väzbe na bielkoviny (napríklad renín). Tento faktor spôsobuje významné zvýšenie hodnôt krvného tlaku.

Divigel má alkoholový základ. Po ošetrení epidermy liekom sa alkohol pomerne rýchlo odparí a estradiol, ktorý je účinnou látkou lieku, preniká cez kožu a dostáva sa do obehového systému.

Pri ošetrení epidermálnej oblasti gélom, ktorej plocha je približne o veľkosti 1-2 dlaní (asi 200-400 cm2 ⁾, sa objem absorbovaného estradiolu nemení. Hodnoty absorpcie sa znižujú, ak sa veľkosť ošetrovanej oblasti zväčšuje.

Malá časť estradiolu zostáva v subkutánnej vrstve, odkiaľ sa neskôr postupne uvoľňuje do krvného obehu. V dôsledku transdermálnej aplikácie sa počiatočná hepatálna fáza metabolizmu nevyvíja, preto zmena plazmatických hladín estrogénu nemá rozhodujúci význam.

Metabolické procesy 17-β-estradiolu sú podobné metabolizmu prirodzene produkovaných estrogénov. Po prechode do krvného obehu sa táto zložka takmer úplne syntetizuje s transportným proteínom. Úroveň biologickej dostupnosti perorálne podaného estradiolu je takmer 100 %.

Vylučovanie produktov biologického rozkladu estradiolu sa uskutočňuje prevažne obličkami vo forme glukuronidov so sulfátmi. Malé množstvo estrónu spolu s estradiolom a estriolom sa zaznamenáva v moči.

Pri vykonávaní liečebných postupov s aplikáciou Divigelu sa pomer hodnôt estradiolu/estrónu pohybuje v rozmedzí 0,4 – 0,7. Úroveň biologickej dostupnosti lieku je približne 82 %.

Po ošetrení epidermy gélom v dávke 1 mg 17-β-estradiolu (1 g gélovej substancie) je plazmatická hodnota Cmax 157 pikomol/l. Priemerná intraplazmatická hladina počas dávkovacieho intervalu je 112 pikomol/l. Priemerné intraplazmatické hodnoty voľného estradiolu sú 82 pikomol/l.

Nedochádza k akumulácii lieku.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Dávkovanie a podávanie

Liek Divigel sa môže používať pri cyklickej aj dlhodobej liečbe.

Na začiatku je zvyčajná predpísaná dávka 1 mg estradiolu denne (1 g gélu), ale niekedy sa dávka môže líšiť v závislosti od závažnosti ochorenia.

Po absolvovaní 2-3 liečebných cyklov s použitím lieku je možné počiatočnú dávku upraviť s ohľadom na zmeny v klinickom obraze každej ženy.

Najvhodnejšia dávka sa vyberá individuálne, zvyčajne je to 0,5-1,5 mg látky denne.

Ošetrujúci lekár by mal vybrať deň cyklu, v ktorý sa má začať užívať liek.

Ženám s intaktnou maternicou by sa mali počas liečby Divigelom predpísať aj gestagénne látky. Mali by sa užívať 10 – 12 dní v cykle.

Po ukončení cyklu užívania gestagénu by mala žena dostať menštruáciu. Ak sa u pacientky vyskytne dlhotrvajúce alebo mimoriadne krvácanie z maternice, je potrebné určiť príčinu ich výskytu.

Je dôležité vziať do úvahy, že počas postmenopauzy sa môže trvanie jedného menštruačného cyklu predĺžiť až na 3 mesiace.

Liečivý gél sa má aplikovať na epidermu v oblasti dolnej časti prednej brušnej steny, ramien s predlaktiami, spodnej časti chrbta alebo striedavo ošetrovať zadok raz denne (odporúča sa súčasne). Je potrebné denne striedať ošetrované oblasti.

Optimálna plocha sa považuje za veľkosť 1-2 dlaní. Nanesený gél musí zaschnúť (to trvá maximálne 2-3 minúty). Počas nasledujúcej hodiny je zakázané oplachovať alebo umývať oblasť ošetrenú gélom.

V prípadoch, keď žena zabudla na liečbu liekom, je potrebné zákrok vykonať ihneď po tom, ako si na to spomenie (v tomto prípade je doba, počas ktorej sa môže gél aplikovať, maximálne 12 hodín od času použitia lieku podľa schémy). V situácii, keď je doba neprítomnosti dlhšia ako 12 hodín, liečba sa odkladá na čas nasledujúceho plánovaného zákroku.

Pri nepravidelnom užívaní lieku (s častým vynechávaním dávok) sa môže vyvinúť menštruačné krvácanie z maternice s prielomovou povahou.

[ 13 ]

Používajte Divigel počas tehotenstva

Divigel sa nemá predpisovať počas dojčenia alebo tehotenstva.

Ak počas liečby dôjde k otehotneniu, používanie gélu sa má okamžite ukončiť. Konečné rozhodnutie o potrebe ďalšieho užívania lieku po potvrdení tehotenstva by však mal urobiť ošetrujúci lekár.

Epidemiologické štúdie preukázali, že pri náhodnom použití estrogénu v skorom štádiu tehotenstva sa nevyskytujú žiadne fetotoxické ani teratogénne účinky.

Kontraindikácie

Hlavné kontraindikácie:

• prítomnosť silnej citlivosti na estradiol alebo iné pomocné prvky obsiahnuté v zložení lieku;
• podozrenie na rakovinu prsníka, preukázaná rakovina prsníka alebo rakovina prsníka v anamnéze;
• anamnéza, podozrenie alebo už existujúce zhubné nádory estrogén-dependentnej povahy vo vnútri maternice, vaječníkov alebo endometria;
• prítomnosť benígnych nádorov nachádzajúcich sa vo vnútri reprodukčného systému alebo mliečnych žliaz (napríklad maternicové myómy) u žien mladších ako 60 rokov;
• krvácanie z maternice neznámej etiológie, ako aj predispozícia k jeho výskytu;
• hyperplastické endometriálne procesy;
• neoplazmy v hypofýze;
• difúzne lézie spojivového tkaniva;
• prítomnosť zápalových patológií genitálií u ženy (napríklad endometritída alebo salpingooforitída);
• klimakterické štádium, počas ktorého sa pozoruje zvýšenie hladiny estrogénu;
• tromboembolické venózne lézie, ktoré sú spontánne (vrátane patológií prítomných v anamnéze);
• ochorenia, pri ktorých sa pozoruje hlboká žilová trombóza (tento zoznam zahŕňa aj ochorenia prítomné v anamnéze);
• tromboflebitída (akútna alebo v anamnéze);
• vrodené ochorenia, pri ktorých sa pozorujú zvýšené hladiny bilirubínu v krvi (vrátane konštitucionálnej hyperbilirubinémie, enzymopatickej žltačky alebo Rotorovho syndrómu);
• prítomnosť novotvarov pečene (vrátane karcinómu pečene alebo hemangiómu);
• ochorenia, pri ktorých sa vyvíja porucha krvného obehu v mozgu (napríklad hemoragická alebo ischemická mozgová príhoda);
• kosáčikovitá anémia;
• ochorenia spojené s poruchami metabolizmu tukov;
• diabetes mellitus (tiež s komplikáciami vo forme angiopatie alebo retinopatie);
• intrahepatálna cholestáza alebo závažné štádium cholestatického pruritu (vrátane tých, ktoré sa zhoršili predchádzajúcim tehotenstvom alebo užívaním steroidov);
• ochorenia spojené so stredným uchom, vznikajúce v dôsledku patologického rastu kostí vo vnútri neho (tiež zhoršenie tejto poruchy počas tehotenstva).

Gél by sa mal používať s mimoriadnou opatrnosťou v nasledujúcich situáciách:

• v prípade astmy, epileptických záchvatov alebo migrén;
• s pretrvávajúcimi zvýšenými hodnotami krvného tlaku;
• v prípade nedostatočnosti spojenej s funkciou pečene, srdca alebo obličiek;
• v prípade syndrómu edému alebo ischemickej choroby srdca;
• pri hematoporfýrii;
• pre mastopatiu.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Vedľajšie účinky Divigel

Niekedy liek spôsobuje výskyt jednotlivých vedľajších účinkov:

• problémy spojené s fungovaním PNS a CNS: migrény, bolesti hlavy a závraty, ako aj chorea a depresia;
• poruchy ovplyvňujúce funkciu kardiovaskulárneho systému: tromboflebitída a zvýšený krvný tlak;
• poruchy trávenia: vracanie, kolika v žalúdku, nadúvanie a nevoľnosť a navyše bolesť v epigastrickej oblasti;
• Poškodenie reprodukčných orgánov: nepravidelné vaginálne krvácanie (metrorágia), slabý vaginálny výtok, zväčšenie veľkosti leiomyómu maternice, ako aj významná proliferácia endometria (zvyčajne sa vyskytuje, keď sa liek nekombinuje s progesterónom). Okrem toho sa môže vyvinúť karcinóm tela maternice (často u pacientok s intaktnou maternicou a menopauzou), zmeny spojené s libidom a Stein-Leventhalov syndróm (pri dlhodobom užívaní lieku).
• príznaky spojené s endokrinným systémom: zvýšené napätie, prekrvenie alebo zväčšenie mliečnych žliaz, znížená tolerancia na sacharidy a výskyt nadbytočných kilogramov;
• poruchy spojené so žlčovými cestami a pečeňou: cholelitiáza, intrahepatálna cholestáza alebo ataky hematoporfýrie;
• Nerovnováha EBV: zadržiavanie tekutín a vápnika sodíkom, čo je dôvod, prečo sa pri dlhodobom používaní gélu môže vyskytnúť opuch;
• lokálne alergické reakcie: vyrážky, kontaktná dermatitída, hyperémia epidermy a silné podráždenie;
• ďalšie príznaky: poruchy videnia, ktoré sa prejavujú vo forme zmien v jeho zakrivení, a okrem toho melazma, tvorba chloazmy a drozd.

Predávkovať

V prípade prekročenia štandardnej dávky lieku sa môžu vyskytnúť nasledujúce patologické prejavy: plynatosť, citlivosť prsníkov, nadúvanie v panvovej oblasti, vracanie, pocit silnej podráždenosti alebo úzkosti, ako aj metrorágia alebo nevoľnosť.

Ak sa vyskytne ktorýkoľvek z týchto príznakov, musia sa prijať symptomatické opatrenia. Negatívne príznaky často vymiznú po znížení dávky alebo vysadení lieku.

[ 14 ]

Interakcie s inými liekmi

Keď sa estradiol kombinuje s určitými liekmi, vyvíjajú sa nasledujúce účinky lieku:

• zvýšenie aktivity hypolipidemických látok;
• zníženie liečivého účinku liekov obsahujúcich mužské pohlavné hormóny;
• zníženie terapeutických vlastností antidiabetík;
• oslabenie liečivého účinku diuretík;
• zníženie liečivej aktivity antihypertenzív;
• zníženie účinku antikoagulancií.

Procesy metabolizmu estradiolu sa zrýchľujú v prípade kombinácie s anxiolytikami, barbiturátmi, anestetikami, opioidmi, niektorými antikonvulzívami (napríklad fenytoínom alebo karbamazepínom), ako aj s induktormi pečeňových mikrozomálnych enzýmov a liekmi, ktorých účinnou látkou je ľubovník bodkovaný.

K poklesu hladiny estradiolu v krvi dochádza pri kombinácii s fenylbutazónom, ako aj s niektorými antibiotikami (ako je ampicilín, rifampicín, nevirapín atď.). Táto reakcia je spôsobená zmenami v črevnej mikroflóre.

Účinky estradiolu sa môžu zvýšiť jeho užívaním s liekmi na štítnu žľazu a liekmi s kyselinou listovou.

[ 15 ], [ 16 ]

Podmienky skladovania

Divigel sa musí skladovať mimo dosahu malých detí. Teplotné hodnoty - maximálne 25 °C.

Čas použiteľnosti

Divigel je schválený na použitie do 36 mesiacov od dátumu výroby terapeutického produktu.

Recenzie

Divigel dostáva dobré recenzie od lekárov. Liek stabilizuje pravidelnosť menštruácie, odstraňuje poruchy spánku a ďalšie príznaky, ktoré sa vyskytujú po nástupe menopauzy, a zároveň zabraňuje vzniku osteoporózy a sklerózy.

Medzi výhody lieku lekári tiež zdôrazňujú skutočnosť, že nevedie k zvýšeniu krvného tlaku, čo sa líši od perorálnych látok obsahujúcich estradiol.

Použitie gélu počas IVF pomáha stabilizovať priebeh tehotenstva a navyše udržiava optimálnu hormonálnu rovnováhu v tele.

Recenzie žien, ktoré užívali Divigel, ukazujú, že hoci má liek vysokú terapeutickú účinnosť, často vedie aj k vzniku negatívnych symptómov (zvyčajne nadúvanie a nevoľnosť).

Niektorí pacienti, ktorí používali gél v štádiu plánovania počatia, tvrdia, že látka inhibuje ovuláciu, ale po vysadení lieku tehotenstvo zvyčajne nastáva pomerne rýchlo.