Alexan

Alexan je antineoplastický liek s cytotoxickou aktivitou, ktorý ovplyvňuje rôzne bunkové formy v S-štádiu.

Liek obsahuje zložka nazývaná cytarabín; podieľa sa na intracelulárnych metabolických procesoch, počas ktorých z neho vzniká derivát s terapeutickou aktivitou – cytarabín-5-trifosfát (tiež nazývaný ara-CTP).

Zložka cytarabín patrí do podskupiny antimetabolitov, čo sú antagonisty pyrimidínu.

Indikácia Alexana

Používa sa na dosiahnutie remisie a jej následné udržanie u ľudí s nelymfoblastickou leukémiou v aktívnej fáze.

Okrem toho sa predpisuje na iné formy leukémie, vrátane myeloblastickej leukémie v chronickej fáze (počas blastickej krízy), ako aj v aktívnej fáze lymfocytovej leukémie.

Môže sa použiť na liečbu a prevenciu leukemickej meningitídy (liek sa musí podávať intratekálne) – vykonáva sa monoterapia alebo sa používajú kombinované režimy.

Treba vziať do úvahy, že remisia dosiahnutá po podaní cytarabínu je krátkodobá, pokiaľ sa nevykonávajú udržiavacie procedúry.

Vo veľkých dávkach sa liek predpisuje na leukémiu, na pozadí ktorej je vysoká pravdepodobnosť komplikácií, relapsu leukémie v aktívnej fáze a refraktérnej leukémie.

Môže sa predpisovať v kombinácii s deťmi s NHL.

Cytarabín sa používa na liečbu rôznych typov nádorov; u niektorých pacientov so solídnymi nádormi sa pozorovala pozitívna odpoveď.

[ 1 ]

Formulár uvoľnenia

Terapeutická zložka sa uvoľňuje vo forme injekčnej a infúznej tekutiny - vo vnútri sklenených liekoviek (ich objem pre 20 mg/ml je 5 ml a pre 50 mg/ml - 10, 20 alebo 40 ml). Škatuľa obsahuje 1 takúto liekovku.

Farmakodynamika

Liečivý účinok má fázovo špecifickú formu – jeho realizácia sa uskutočňuje výlučne v S-štádiu bunkového cyklu. Princíp liečivej aktivity ara-CTP nie je úplne definovaný; teoreticky sa cytotoxický účinok vyvíja, keď sa spomalí účinok DNA polymerázy. Zároveň môže byť cytotoxická aktivita spojená s inkorporáciou cytarabínu do molekúl DNA a RNA.

V testoch liek preukázal cytotoxické účinky proti radu bunkových kultúr cicavcov.

[ 2 ]

Farmakokinetika

Po perorálnom podaní je cytarabín neaktívny (pretože vykazuje nízky stupeň absorpcie a vysokú rýchlosť metabolizmu). V prípade kontinuálnej intravenóznej injekcie sa v plazme tvoria prakticky konštantné hladiny liečiva. Po intramuskulárnych alebo subkutánnych injekciách sa hodnoty Cmax cytarabínu stanovia po 20 – 60 minútach; zároveň sú po intramuskulárnom a subkutánnom podaní hladiny látky nižšie ako hladiny zaznamenané po intravenóznych injekciách.

Pacienti vykazujú významnú interindividuálnu variabilitu v hodnotách cytarabínu pri použití rovnakých dávok (niektoré testy naznačujú, že takéto variácie môžu byť prediktorom terapeutickej účinnosti – pri vyšších plazmatických hodnotách je pravdepodobnosť dosiahnutia hematologickej remisie vyššia).

Po intravenóznej injekcii liek zle prechádza cez hematoencefalickú bariéru (HBB), a preto sa má u ľudí s neuroleukémiou podávať intratekálne.

Pod vplyvom nukleotidáz sa aktívna zložka transformuje na aktívnu formu v zdravej kostnej dreni, ako aj v bunkách blastickej leukémie. Aktívny derivát potom podlieha metabolickým procesom za vzniku neaktívnych zložiek (hlavne v tkanivách pečene a v menšej miere aj v krvi s tkanivami). Pomer hodnôt deoxycytidínkinázy k cytidíndeaminázy (podieľajúcej sa na metabolizme cytarabínu) je veľmi dôležitý, pretože pomáha identifikovať bunkovú citlivosť na lieky.

Približne 13 % látky sa syntetizuje so srvátkovým proteínom (v rozmedzí 0,005 – 1 mg/l).

V prípade vysokorýchlostnej infúzie dochádza k vylučovaniu liečiva v 2 fázach s polčasom rozpadu najprv 10 minút a potom 1-3 hodiny. Približne 80 % podanej dávky liečiva sa vylúči do 24 hodín obličkami (najmä vo forme derivátov).

Polčas rozpadu liečiva z tkanív centrálneho nervového systému je 3-3,5 hodiny.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Dávkovanie a podávanie

Liečba sa vykonáva v nemocnici pod dohľadom onkológa, ktorý predtým vykonával liečbu podobných ochorení. Liek sa používa v monoterapii alebo v kombinovaných režimoch.

Pred začiatkom liečebnej kúry sa vykonajú testy srdcových a pečeňových funkcií, ako aj kvantitatívny krvný test. Pred predpísaním lieku je potrebné zvážiť prínosy oproti pravdepodobnosti rizík. Počas liečebného cyklu sa denne vykonáva kvantitatívny krvný test a odporúča sa zaznamenávať hodnoty kyseliny močovej v sére (v prípade hyperurikémie sa prijmú potrebné podporné opatrenia).

Pri používaní liekov je potrebné starostlivo vyberať rozpúšťadlá (najmä pri intratekálnych injekciách). Pri podávaní veľkých dávok nemožno použiť rozpúšťadlá obsahujúce konzervačné látky. Je potrebné podať fyziologický roztok NaCl alebo 5% glukózy.

V prípade vysokorýchlostných infúzií pacienti pomerne dobre tolerujú vysoké dávky Alexanu v porovnaní s nízkorýchlostnými infúziami (je to spôsobené rýchlymi metabolickými procesmi a krátkou expozíciou v prípade rýchlej infúzie). Z klinického hľadiska sa nezistili žiadne výhody rýchleho typu podania oproti pomalému.

Môže sa podávať intravenózne (infúziou alebo injekciou) alebo intratekálne či subkutánne. V prípade subkutánnych injekcií je dávka 0,02 – 0,1 g/m2 ^{v závislosti} od indikácií.

Dávkovanie pri rôznych poruchách.

Dosiahnutie remisie v prípade leukémie.

Na dosiahnutie remisie je v tomto prípade potrebné použiť prerušovanú alebo dlhodobú liečbu.

V prípade dlhého cyklu sa používa bolusová metóda – 2 mg/kg denne (10-dňová kúra). Ak sa nedostaví výsledok (a toxický účinok), dávka sa môže zvýšiť na 4 mg/kg denne – až kým sa nedosiahne remisia alebo sa neobjavia príznaky toxicity.

Infúzie sa podávajú v dávke 0,5 – 1,0 mg/kg lieku denne (trvanie infúzie je maximálne 24 hodín). Po 10 dňoch sa dávka môže zvýšiť na 2 mg/kg; v tejto liečbe sa pokračuje až do dosiahnutia remisie alebo výskytu toxických prejavov.

V prípade prerušenia cyklu sa intravenózne podáva 3-5 mg/kg liečiva denne (5 dní). Potom sa urobí 2-9-dňová prestávka a začne sa nový cyklus. Pri takejto schéme sa liečba vykonáva až do dosiahnutia remisie alebo vzniku toxicity.

Kostná dreň sa začína regenerovať približne na 7. – 64. deň (v priemere sa to deje na 28. deň). Objem lieku sa môže zvýšiť, ak sa neprejaví terapeutický účinok a toxicita. Trvanie a frekvencia cyklov sa vypočítavajú v závislosti od klinického obrazu a hodnôt funkčnej aktivity kostnej drene.

Po dosiahnutí remisie je potrebné vykonať udržiavacie procedúry - 1-2 intravenózne alebo intramuskulárne injekcie týždenne v jednorazovej dávke 1 mg/kg.

Terapia pre NHL.

Dospelí dostávajú rôzne liečebné režimy, ktoré zahŕňajú niekoľko rôznych chemoterapeutických látok.

U detí sa používa aj kombinovaná metóda, ktorá zohľadňuje histologický typ a fázu nádoru. Dávku môže zvoliť iba ošetrujúci lekár.

Používanie veľkých porcií.

Ak sú potrebné vysoké dávky, často sa podáva intravenóznou infúziou v dávke 2 – 3 g/m2 ⁽ trvanie – 1 – 3 hodiny) v 12-hodinových intervaloch. Cyklus trvá 4 – 6 dní.

Intratekálne podávanie liekov.

Liek sa týmto spôsobom používa v monoterapii alebo v kombinácii s hydrokortizónom a metotrexátom. Dávka sa volí s ohľadom na typ ochorenia (treba vziať do úvahy, že v prípade ložiskovej deštrukcie centrálneho nervového systému v dôsledku leukémie môže byť intratekálne podanie lieku neúčinné, preto sa v takýchto situáciách odporúča rádioterapia).

V prípade intratekálneho podania sa dávkovanie zvyčajne pohybuje v rozmedzí 5 – 75 mg/m2 ⁽ v priemere 30 mg/m2 ⁾. Alexan sa má používať raz za 4 dni, kým sa nedosiahne normálna hladina mozgovomiechového moku. Dávky sa vyberajú s ohľadom na účinok predchádzajúcej liečby, závažnosť symptómov a znášanlivosť lieku.

Keď sa indikátory zlepšia, liečba by mala pokračovať. Ak je potrebné zriediť liek na intratekálne injekcie, možno použiť iba fyziologický roztok NaCl bez konzervačných látok.

Špeciálne kategórie pacientov podstupujúcich liečbu.

V prípade problémov so sekrečnou aktivitou obličiek alebo s funkciou pečene sa má liek používať s mimoriadnou opatrnosťou. U týchto pacientov sa pri liečbe vysokými dávkami očakáva vyššia pravdepodobnosť toxicity.

Ľudia starší ako 65 rokov by mali starostlivo sledovať svoje krvné funkcie, pretože ich tolerancia na liek je znížená. V prípade potreby im sú predpísané podporné opatrenia a liečba vysokými dávkami je povolená až po posúdení všetkých možných rizík.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Používajte Alexana počas tehotenstva

Ak je potrebné užívať Alexan v prvom trimestri, treba zvážiť riziká komplikácií u plodu a posúdiť vhodnosť liečby a udržania prebiehajúceho tehotenstva.

Možnosť negatívneho vplyvu na plod existuje v 2. a 3. trimestri, ale počas týchto období je menej intenzívna ako v 1. trimestri.

Existujú informácie o narodení zdravých detí u pacientok, ktoré užívali liek počas tehotenstva, ale takéto novorodenci vyžadujú neustály lekársky dohľad.

Ženy aj muži sú povinní používať vysoko účinnú antikoncepciu počas liečby a šesť mesiacov po jej ukončení.

Pri užívaní cytarabínu (najmä v kombinácii s alkylačnými látkami) existuje riziko potlačenia pohlavných žliaz a vzniku amenorey a azoospermie.

Liek nebol testovaný u tehotných žien, ale cytarabín je u niektorých zvierat teratogénny.

Počas testov sa narodili zdravé deti, ktoré boli sledované až do dovŕšenia 7 rokov (väčšina z nich bola bez ochorenia, ale jedno z detí zomrelo na gastroenteritídu po 80 dňoch od narodenia a okrem toho mali ochorenie aj niektoré ďalšie).

Teoreticky sa pri systémovom užívaní lieku v 1. trimestri môžu objaviť defekty v distálnych zónach končatín s ich deformáciou a okrem toho sa môže vyskytnúť deformácia uší. Spolu s tým môže podávanie cytarabínu tehotným ženám spôsobiť anémiu, trombocyto-, pancyto- alebo leukopéniu, ako aj eozinofíliu, hyperpyrexiu, sepsu, zmeny hodnôt EBV, zvýšené hodnoty IgM a úmrtie novorodencov počas neonatálnej fázy.

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o vylučovaní lieku do materského mlieka. Ak je potrebné užívať Alexan, dojčenie sa má počas liečby prerušiť.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Kontraindikácie

Alexan by nemali užívať ľudia, ktorí nedávno užívali myelosupresíva na liečbu (s výnimkou situácií, keď je podanie lieku nevyhnutné na záchranu života).

Hlavné kontraindikácie:

• trombocytopénia alebo leukopénia, ako aj anémia nezhubnej etiológie (aplázia kostnej drene), s výnimkou prípadov, keď sa lieky podávajú podľa prísnych indikácií;
• precitlivenosť súvisiaca s cytarabínom;
• infekcie v aktívnej fáze a akútnom štádiu.

Pri používaní lieku je potrebná opatrnosť v nasledujúcich situáciách:

• oslabená funkcia pečene alebo obličiek (pretože to zvyšuje pravdepodobnosť vzniku neurotoxicity);
• vysoký počet blastových buniek alebo veľké nádory (kvôli vysokej pravdepodobnosti hyperurikémie);
• prítomnosť vredov (je potrebné neustále sledovať priebeh ochorenia, aby sa včas zistil vývoj krvácania).

Živé vakcíny sa nemajú podávať pacientovi liečenému liekom Alexan. Počas liečby je tiež zakázané viesť vozidlo.

[ 12 ]

Vedľajšie účinky Alexana

Závažnosť nežiaducich účinkov a toxicity spojenej s cytarabínom závisí od veľkosti dávky. Pacienti pri liečbe týmto liekom často pociťujú potlačenie hematopoetickej funkcie a nežiaduce účinky súvisiace s gastrointestinálnym traktom.

Podanie terapeutických dávok môže vyvolať pehy, pankreatitídu, lokálne príznaky a epidermálne vyrážky. Počas komplexnej liečby sa pozorovala kolitída (s detekciou latentnej krvi) a peritonitída.

Okrem toho môžete očakávať nasledujúce vedľajšie účinky:

• infekčné alebo invazívne infekcie: pneumónia, sepsa alebo flegmón v oblasti vpichu s rôznou lokalizáciou poškodenia, vyvolané aktivitou vírusov, baktérií, saprofytov a parazitov s hubami (infekcie sú spojené s oslabením imunitného systému počas liečby a môžu mať nízku intenzitu aj potenciálne smrteľné nebezpečenstvo);
• poruchy krvi: trombocytopénia, granulocytopénia, leukopénia alebo retikulocytopénia, ako aj anémia, krvácanie a megaloblastóza;
• poruchy kardiovaskulárneho systému: perikarditída, arytmia, bolesť na hrudníku a kardiomyopatia;
• Poruchy CNS: neuritída, závraty alebo bolesti hlavy. Použitie veľkých dávok môže viesť k cerebelárnej a mozgovej dysfunkcii, ktorá zahŕňa zmätenosť, polyneuropatiu, nystagmus a záchvaty. Po intratekálnom použití sa môže vyskytnúť kvadruplégia alebo paraplégia, ako aj nekrotizujúca leukoencefalopatia. Pravdepodobnosť neurotoxicity je vyššia pri intratekálnom použití, ako aj pri kombinácii neurotoxických režimov a veľkých dávok cytarabínu;
• problémy so zrakovou funkciou: hemoragická konjunktivitída (s pálením a bolesťou v oblasti očí, fotofóbiou, zhoršením zraku a slzením) a keratitída. Pri intratekálnom podaní sa môže vyskytnúť strata zraku. Na prevenciu hemoragickej konjunktivitídy sa používajú lokálne kortikosteroidy (GCS);
• poruchy dýchania: RDS (náhly), pneumónia, pľúcny edém, dýchavičnosť, bolesť hrdla a intersticiálna pneumonitída;
• Gastrointestinálne lézie: strata chuti do jedla, vredy v ústach alebo pažeráku, zápal postihujúci sliznice, stomatitída, nevoľnosť, hnačka, vredy v anorektálnej oblasti, vracanie, bolesť v podbrušku a dysfágia. Súčasne sa môže vyskytnúť nekrotizujúca kolitída, ezofagitída, perforácia v gastrointestinálnom trakte, cystická črevná pneumatóza, peritonitída a vracanie pri podávaní liečivej tekutiny;
• poruchy močenia: retencia alebo poruchy močenia a tiež zlyhanie obličiek;
• podkožná vrstva a epidermis: erytém, vredy, bulózna dermatitída, urtikária, vaskulitída, pálenie a bolesť v oblasti chodidiel a dlaní, alopécia, hyperpigmentácia a exokrinná neutrofilná hidradenitída;
• problémy s hepatobiliárnym systémom: dysfunkcia pečene, zvýšené pečeňové enzýmy a žltačka;
• ďalšie príznaky: rabdomyolýza, hyperurikémia, artralgia, hypertermia, bolesť hrudnej kosti alebo svalov a tromboflebitída v mieste vpichu;
• alergické prejavy: angioedém alebo anafylaxia.

Medzi vedľajšie účinky lieku patrí aj pokles polymorfonukleárnych granulocytov a krvných doštičiek. Ak sa výrazne znížia, liečba sa má prerušiť alebo úplne ukončiť.

U mužov môže Alexan spôsobiť nevyliečiteľnú neplodnosť, preto je pred začatím liečby nevyhnutná kryokonzervácia spermií.

Vývoj cytarabínového syndrómu.

Pri takejto poruche sa vyskytujú bolesti svalov a kostí, slabosť, hypertermia, zápal spojiviek a makulopapulárne vyrážky. Vývoj syndrómu sa môže vyskytnúť po 6-12 hodinách od okamihu injekcie. Často sa syndróm eliminuje pomocou kortikosteroidov (GCS). Ak sa stav zlepší, liečba pokračuje kombináciou lieku a GCS a ak nedôjde k výsledku, liek sa úplne vysadí.

Zvláštne prejavy pri podávaní veľkých dávok liekov:

• poškodenie krvi: rozvoj pancytopénie (tiež závažnej);
• gastrointestinálne poruchy: absces pečene, perforácia čriev, nekróza sprevádzaná črevnou obštrukciou, peritonitída, ochorenie pečene s hyperbilirubinémiou a trombóza pečeňových žíl;
• poruchy videnia: toxický účinok na rohovku;
• problémy s kardiovaskulárnou funkciou: fatálna kardiomyopatia;
• Systémové príznaky: nystagmus, ataxia, tremor, ťažkosti s koncentráciou, dyzartria a kóma.

Predávkovať

Predávkovanie liekom potláča aktivitu kostnej drene, čo spôsobuje silné krvácanie, neurotoxické lézie a potenciálne smrteľné infekcie.

Intravenózne podanie 12 infúzií (každá 60 minút) v 12-hodinových intervaloch v jednorazovej dávke 4,5 g/m2 ^spôsobilo nevyliečiteľné a smrteľné poškodenie CNS.

V prípade intoxikácie je potrebné liečbu ukončiť a vykonať podporné postupy (vrátane transfúzie plnej krvi alebo krvných doštičiek a zároveň antibiotickej liečby).

V prípade náhodného predávkovania počas intratekálneho použitia sa vykoná drenáž mozgovomiechového moku spolu s výmenným podaním izotonického NaCl.

Hemodialýza môže znížiť hladiny cytarabínu v sére, ale neexistujú žiadne informácie o účinnosti dialýzy pri otrave cytarabínom.

Cytarabín nemá antidotum.

[ 16 ]

Interakcie s inými liekmi

Cytarabín je schopný zvýšiť cytotoxickú a imunosupresívnu aktivitu myelosupresív a onkolytických liekov, ako aj rádioterapiu v kombinovaných postupoch. Komplexná liečebná metóda môže vyžadovať zmeny v dávkovaní liekov.

Liek výrazne oslabuje účinnosť prvku 5-fluórcytozínu. Tieto lieky sa nedajú kombinovať.

Alexan mení rovnovážne plazmatické hodnoty digoxínu, ale neovplyvňuje jeho hladinu. Počas užívania cytarabínu sa odporúča prejsť na digitoxín.

In vitro testy ukazujú, že liek znižuje účinok gentamicínu pri infekciách Klebsiella pneumoniae. V prípade takýchto lézií a potreby cytarabínu by sa mala zvážiť možnosť zmeny antibiotickej liečby.

Liek oslabuje účinky flucytozínu.

Liek oslabuje imunitnú odpoveď, čo by teoreticky mohlo viesť k smrteľným infekciám v prípade očkovania živými vakcínami. Počas užívania cytarabínu sú povolené iba inaktivované vakcíny, ale treba vziať do úvahy, že ich účinnosť je oslabená.

Liek sa nesmie kombinovať s inými roztokmi (okrem infúznych látok, ktoré sa ponúkajú ako rozpúšťadlá).

Fyzikálna nekompatibilita sa pozoruje u liekov, ako je oxacilín, nafcilín, inzulín s 5-fluóruracilom, heparín, sodná soľ metylprednizolónsukcinátu a metotrexát s benzylpenicilínom.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Podmienky skladovania

Alexan sa musí skladovať pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Čas použiteľnosti

Alexan sa môže používať do 2 rokov od dátumu výroby lieku.

Ak sa použije rozpúšťadlo (5 % glukóza alebo izotonický NaCl), stabilita lieku sa udrží 4 dni (pri teplote 2 – 8 °C) alebo 24 hodín (pri teplote 10 – 25 °C).

Kvapalina si udržiava mikrobiologickú čistotu 24 hodín (teplota 2 – 8 °C) alebo 12 hodín (teplota 10 – 25 °C).

Žiadosť pre deti

Neexistujú presné informácie o bezpečnosti podávania lieku v pediatrii. Existujú informácie o výskyte oneskorenej ascendentnej paralýzy v progresívnej forme u detí s myelocytovou leukémiou, ktorým boli lieky podávané v kombinácii, čo nakoniec viedlo k úmrtiu.

Analógy

Analógy lieku sú lieky Cytarabine a Cytosar s Cytastadinom.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]