Hypoxia ako liek: Nízke hladiny kyslíka obnovujú pohyb pri Parkinsonovej chorobe

Vedci z Broad Institute a Massachusetts General Brigham preukázali, že chronická hypoxia porovnateľná s atmosférou v základnom tábore Everestu (~15 % O₂) môže zastaviť progresiu a dokonca čiastočne zvrátiť poruchy pohybu u myší s experimentálnym modelom Parkinsonovej choroby. Štúdia je publikovaná v časopise Nature Neuroscience.

Čo urobili výskumníci?

• Model Parkinsonizmu: dopaminergné neurodegeneratívne zmeny charakteristické pre Parkinsonovu chorobu boli u myší indukované pomocou MPTP toxínu.
• Intervencia: Zvieratá boli niekoľko týždňov pred a po podaní MPTP držané v komorách so zníženou hladinou kyslíka (hypoxické prostredie). Kontrolné myši žili v normálnom prostredí.
• Hodnotenie účinku: Motorická aktivita bola testovaná na rotačnom valci a v koordinačných testoch a prežitie neurónov bolo hodnotené imunofarbením dopamínových buniek v substantia nigra.

Kľúčové zistenia

1. Obnova motorických funkcií:

   • Myši v hypoxii si zachovali schopnosť udržať sa na rotujúcom valci na takmer 90 % úrovne zdravých zvierat, zatiaľ čo kontrolné zvieratá stratili až 60 % tohto ukazovateľa.

2. Ochrana dopamínových neurónov:

   • Hypoxické prostredie potlačilo nadmernú akumuláciu peroxidu vodíka a markerov oxidačného stresu, čo prispelo k zachovaniu dopamínových neurónov v substantia nigra.

3. Okno pre intervenciu:

   • Najvýraznejší neuroprotektívny účinok sa pozoroval, keď sa hypoxia začala najneskôr týždeň pred toxickým záchvatom, ale aj po ňom „horská klíma“ urýchlila čiastočné zotavenie.

Navrhované mechanizmy

• Zníženie oxidačného stresu: znížený PO₂ znižuje tvorbu reaktívnych foriem kyslíka, ktoré sú kľúčové v patogenéze Parkinsonovej choroby.
• Aktivácia adaptačných dráh: hypoxia stimuluje gény závislé od HIF-1α, ktoré zvyšujú odolnosť neurónov voči metabolickému a toxickému stresu.
• Metabolická ekonomika: zníženie spotreby kyslíka prepína bunky do „ekonomického režimu“, čím spomaľuje degeneratívne procesy.

„Pozorovaním obnovy motorických funkcií sme si uvedomili, že mnohé neuróny nie sú mŕtve – sú jednoducho potlačené. Hypoxia ich „prebúdza“ a chráni,“ hovorí spoluautor Vamsi Mootha.

Príležitosti a výzvy

• Terapeutická hypoxia: krátke sedenia v komore so zníženým obsahom O₂ môžu byť doplnkom ku klasickým metódam (L-dopa a neurostimulácia).
• Bezpečnosť a dávkovanie: je potrebné určiť optimálnu úroveň a trvanie hypoxie, aby sa predišlo vedľajším účinkom (hypoxémia, pľúcne riziká).
• Klinické štúdie: Budúcnosť – skoré pilotné štúdie u ľudí s Parkinsonovou chorobou na testovanie znášanlivosti „hypoxickej terapie“ a jej vplyvu na kvalitu života.

Autori zdôrazňujú nasledujúce kľúčové body:

1. Neuroprotekcia prostredníctvom metabolickej „šetrenia“
   „Hypoxia uvádza dopamínové neuróny do stavu nízkej metabolickej náročnosti, čím znižuje tvorbu reaktívnych foriem kyslíka a chráni bunky pred toxicitou MPTP,“ poznamenáva profesor Vamsi Mootha.

2. Načasovanie terapie je dôležité
   „Najväčší prínos sme zaznamenali, keď sa hypoxia začala 7 dní pred podaním neurotoxínu, ale hypoxia po cievnej mozgovej príhode viedla aj k čiastočnému obnoveniu funkcie, čím sa otvorilo okno pre klinickú intervenciu,“ komentuje spoluautor Dr. Jeffrey Miller.

3. Perspektíva „hypoxickej terapie“
   „Prechod od farmakológie k terapeutickej modulácii mozgového prostredia je zásadne nový prístup. Našou úlohou je teraz určiť optimálne parametre O₂ a vytvoriť bezpečné protokoly pre pacientov s Parkinsonovou chorobou,“ zhŕňa Dr. Linda Zu.

Táto práca otvára nový paradigmatický prístup k spomaleniu neurodegenerácie pri Parkinsonovej chorobe – nie prostredníctvom liekov, ale reguláciou okolitého vzduchu vo vnútri mozgu s cieľom vytvoriť podmienky podobné tým, v ktorých prežívajú dopamínové neuróny.