Experimentálna terapia by mohla viesť k univerzálnemu antivírusovému lieku

V časopise Science Translational Medicine je opísaná experimentálna širokospektrálna antivírusová terapia: súbor 10 interferónom indukovateľných génov (ISG) sa do buniek dodáva prostredníctvom mRNA v lipidových nanočasticiach. Toto krátkodobé „zapnutie“ antivírusových proteínov zastavilo replikáciu vírusov v bunkovej kultúre a oslabilo ochorenie u škrečkov a myší infikovaných chrípkou a SARS-CoV-2. Účinok trvá približne 3 – 4 dni a je určený ako nástroj na rýchlu ochranu pred prepuknutím neznámych vírusov.

Pozadie

Prečo vôbec „univerzálne“ antivirotikum?
Klasické lieky a vakcíny sa zvyčajne zameriavajú na konkrétny vírus a/alebo kmeň. To ponecháva „medzeru“ v prvých týždňoch po vypuknutí nových patogénov a pri objavení sa rezistencie. Preto rastie záujem o antivirotiká zamerané na hostiteľa – lieky, ktoré aktivujú alebo upravujú vlastné obranné dráhy hostiteľa, a tým poskytujú široké spektrum účinku. Takéto prístupy sú pre vírusové mutácie potenciálne ťažšie obísť a môžu fungovať, kým nebudú k dispozícii cielené lieky a vakcíny.

Ochrana interferónom a ISG sú prirodzeným „štítom“ bunky.
Interferóny typu I spúšťajú expresiu stoviek génov indukovaných interferónom (ISG), ktorých spoločná práca potláča vírus v rôznych štádiách životného cyklu. Pre mnohé ISG sú mechanizmy známe (MxA, OAS/RNase L, IFIT atď.), pre niektoré sa stále skúmajú, ale princíp „multifaktoriálnej steny“ je dobre známy. Myšlienka „dočasného zapnutia“ jadra tohto programu synteticky sa javí ako logická.

Ľudský „prírodný experiment“: deficit ISG15.
Pozorovania ľudí s dedičným deficitom ISG15 naznačili ústrednú hypotézu novej práce: v ľudských bunkách absencia ISG15 odstraňuje inhibíciu regulátora USP18 a vedie k predĺženému signálu IFN-I; takéto bunky vykazujú zvýšenú odolnosť voči mnohým vírusom (v kultúre a primárnych bunkách). To sa líši od myší a zdôrazňuje druhovú špecifickosť interferónovej siete.

Prečo mRNA „koktail“ niekoľkých ISG?
Jednotlivé ISG pôsobia na rôzne uzly vírusového cyklu; kombinácia niekoľkých génov teoreticky poskytuje aditívnu/synergickú bariéru a znižuje šance, že vírus „prekĺzne“. Precedensy pre široký antivírusový potenciál jednotlivých ISG už boli opísané, ale paralelná expresia „desiatok“ kľúčových ISG je pokusom priblížiť bunku k fyziologickému stavu „pripravenosti na interferón“ bez systémového podávania IFN a jeho vedľajších účinkov.

Doručenie do pľúc: prečo je to náročné a relevantné.
Pre respiračné vírusy je lokálna ochrana v dýchacích cestách optimálna. Lipidové nanočastice (LNP) sú osvedčenou platformou pre doručenie mRNA, ale intranazálna/inhalačná cesta má špeciálne požiadavky: stabilita počas aerosolizácie, prechod cez hlien a povrchovo aktívnu látku, „ladenie“ zloženia (napr. PEG-lipid) a cesty podania. Toto sa v posledných rokoch aktívne skúma.

V čom sa táto nová práca líši od predchádzajúcich snáh?
Autori v časopise Science Translational Medicine zostavili multi-mRNA kokteil 10 ISG v jednej LNP formule, lokálne ho podali do dýchacích ciest hlodavcov a preukázali krátkodobý (≈3–4 dni) širokospektrálny „antivírusový stav“ proti chrípke a SARS-CoV-2 – profylakticky aj s terapeutickým účinkom v modeli. Koncepčne ide o premostenie k prvým dňom prepuknutia nákazy, pričom neexistuje žiadna špecifická terapia.

Obmedzenia prístupu a otázky do budúcnosti.
Toto je stále predklinický stav (bunky, myši, škrečky); potrebná je optimalizácia dodávania do pľúc, štúdium toxikológie, frekvencie „dobíjania“ ochrany bez nadmerného zápalu a kompatibility s tvorbou adaptívnej imunity. Oblasť zameraná na hostiteľa sa aktívne rozvíja, ale vyžaduje si krehkú rovnováhu medzi účinnosťou a bezpečnosťou.

Nápad inšpirovaný zriedkavou poruchou imunity

Základom sú pozorovania ľudí s deficitom ISG15: ich dráha interferónu typu I je chronicky mierne aktivovaná a ich bunky sú prekvapivo odolné voči mnohým vírusom. Tím Duchampa Bogunoviča sa rozhodol nevypnúť ISG15 (čo by malo desiatky vedľajších účinkov), ale selektívne „zapnúť“ tucet kľúčových ISG, ktoré poskytujú hlavný antivírusový pancier.

Ako funguje prototyp

• Jedna lipidová nanočastica obsahuje 10 mRNA kódujúcich vybrané ISG.
• Po vstupe do buniek syntetizujú desať „strážcov“ vrodenej imunity počas niekoľkých hodín alebo dní, čím vytvárajú dočasný antivírusový stav.
• Kľúčová myšlienka: nízka dávka a krátka expresia → menší zápal ako u ľudí s vrodeným defektom ISG15, ale dostatočný na udržanie vírusu na uzde.

Čo bolo ukázané v práci

• In vitro: ochrana buniek pred rôznymi vírusmi; autori „zatiaľ nenašli vírus, ktorý by prelomil“ takúto bariéru (pozor: ide o bunkovú kultúru).
• In vivo (hlodavce): pri profylaktickom podávaní vo forme kvapiek „do pľúc cez nos“ liek znížil replikáciu a závažnosť ochorenia počas chrípky a infekcie SARS-CoV-2.
• Trvanie: približne 3 – 4 dni ochrany; autori to vnímajú ako „most“ pre rizikové skupiny (zdravotnícki pracovníci, opatrovateľské domy, rodiny pacientov) v prvých dňoch prepuknutia nákazy.

Prečo je to dôležité?

Väčšina antivírusových liekov a vakcín je špecifická pre jeden patogén. Prístup založený na génoch závislých od hostiteľa ponúka možnosť širokého spektra účinku – aj keď patogén ešte nebol identifikovaný. Zároveň dočasná aktivácia vrodenej ochrany nenarúša tvorbu pamäte (adaptívnej imunity) na samotný vírus.

Obmedzenia a otvorené otázky

• Zatiaľ ide o predklinické štúdie: bunky, myši, škrečky. Stále je pred nami cesta, ako sa dostať k ľuďom.
• Doručenie do pľúc je úzkym hrdlom: musíme zlepšiť účinnosť nanočastíc, ktoré sa dostávajú do správnych buniek.
• Okno účinnosti a bezpečnosť: aký stabilný je účinok proti rôznym kmeňom a čeľadiam vírusov? Ako často môžete „dobiť“ obranu bez nadmerného zápalu?
• Konflikt záujmov a duševné vlastníctvo: patentová prihláška na kombináciu 10 ISG (Icahn School of Medicine at Mount Sinai) a zapojenie autora do startupu Lab11 Therapeutics.

Kontext: Prečo to vôbec takto „funguje“?

U ľudí s deficitom ISG15 bunky vykazujú zvýšený program interferónovej odpovede a žiadnu zvýšenú zraniteľnosť voči vírusom (na rozdiel od myší). Tieto pozorovania tvorili základ hypotézy: miernym a krátkodobým zapnutím „jadra“ interferónovej ochrany (10 ISG) je možné dosiahnuť univerzálnu bariéru bez chronického zápalu.

Čo bude ďalej?

Autori nazývajú túto technológiu kandidátom na „prvé dni“ ďalšej pandémie – univerzálnym štítom, kým svet vyvíja cielené vakcíny a lieky. Okamžitými krokmi sú optimalizácia podávania, posúdenie toxikológie a trvania ochrany a následná diskusia o prvých pokusoch na ľuďoch. Rozsiahle prijatie si bude vyžadovať nezávislé replikácie a regulačný dialóg.

Zdroj: Článok v časopise Science Translational Medicine (13. augusta 2025) a tlačová správa Lekárskeho centra Kolumbijskej univerzity. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57