Nanotelieska proti rakovine pľúc: dodávanie chemoterapie priamo do nádoru

Signálna transdukcia a cielená terapia predstavili platformu pre cielenú terapiu pľúcneho adenokarcinómu (LUAD): výskumníci vytvorili nanotelieska A5 proti proteínu CD155 (PVR), ktorý je pri LUAD nadmerne exprimovaný a je spojený s horšou prognózou. A5 sa nielen pevne „prichytí“ na CD155 (Kd ≈ 0,23 nM), ale tiež inhibuje migráciu nádorových buniek a v kombinácii s lipozómami s doxorubicínom zvyšuje absorpciu a cytotoxicitu proti CD155-pozitívnym bunkám 2 až 3-krát. V myších modeloch a xenograftoch z organoidov pľúcnych nádorov takýto konjugát spomaľuje rast a presnejšie zasahuje cieľ.

Pozadie štúdie

Adenokarcinóm pľúc (LUAD) je najčastejším podtypom rakoviny pľúc a hlavnou príčinou úmrtí súvisiacich s rakovinou. Aj v „veku cieľov a imunoterapie“ významná časť pacientov nemá hnacie mutácie s dostupnými liekmi a tí, ktorí ich majú, si rýchlo vyvinú rezistenciu. Imunoterapia PD-1/PD-L1 zlepšila výsledky, ale reaguje na ňu len menšina pacientov, často krátkodobo. Preto sa do popredia dostávajú nové ciele, ktoré súčasne riešia invazívnosť nádoru a únik od imunitného systému.

CD155 (tiež známy ako PVR/Necl-5) je molekula zo superrodiny imunoglobulínov, ktorú nádorové bunky LUAD často nadmerne exprimujú. CD155 má dvojitú „úlohu“. Na jednej strane je to imunitný kontaktný uzol: viaže sa na inhibičné receptory TIGIT a CD96 na T a NK bunkách (inhibuje ich) a na kostimulátor CD226 (aktivuje ich). Pri nadbytku CD155 sa rovnováha posúva smerom k imunitnej brzde, ktorá pomáha nádoru vyhnúť sa dohľadu. Na druhej strane sa CD155 podieľa na adhézii a migrácii: prostredníctvom fokálnych kontaktov (FAK/PXN) a cytoskeletu zvyšuje pohyblivosť a inváziu buniek, čo je klinicky spojené s horšou prognózou.

V tomto kontexte je logická myšlienka „dvojitého úderu“: použiť CD155 ako adresu pre doručenie cytostatík aj ako páku na oslabenie migrácie/invázie. Klasické monoklonálne protilátky si nie vždy poradia s cielením: sú veľké, horšie prenikajú do hustého nádorového tkaniva a ich výroba je drahšia. Nanotelieska (VHH) – jednodoménové protilátky tiav – sú menšie (~15 kDa), stabilnejšie, jednoduchšie sa konštruujú, ľahšie sa zosieťujú s nosičmi (lipozómy, nanočastice) a lepšie difundujú do nádoru. Môžu byť „zasadené“ na povrch lipozómu s doxorubicínom alebo iným „nákladom“, čím sa zvyšuje zachytávanie CD155-high bunkami.

Pri preklade je dôležité zvážiť aj úskalia: CD155 sa nachádza aj v normálnych tkanivách (je potrebná starostlivá toxikológia a hodnotenie mimo cieľa), krátky polčas rozpadu nanobody vyžaduje predĺženie životnosti (napr. väzba na albumín/modifikácia PEG) a kombinácia s imunoterapiou (anti-PD-1/anti-TIGIT) sa musí testovať na kompatibilitu a synergiu. Ak však riešenie CD155 zabezpečí lepšiu akumuláciu liečiva v nádore a súčasne podkope migračné kaskády (prostredníctvom paxilínu/fokálnych kontaktov), poskytne to reálnu šancu na zlepšenie kontroly LUAD na miestach, kde už boli konvenčné schémy vyčerpané.

Čo urobili?

• Boli vybrané a charakterizované nanotelieska A5 (VHH, ~15 kDa) proti CD155 s pikomolárnou afinitou k bunkám pľúcneho nádoru.
• Zistilo sa, že kontakt A5-CD155 „prerušuje“ fokálne kontakty: hladina paxilínu (PXN) klesá, čo vedie k >50 % zníženiu migrácie buniek.
• Zostavili sme A5-lipozómy s doxorubicínom (A5-LNP-DOX) a porovnali ich s neznačenými lipozómami a voľným A5.
• Účinnosť bola testovaná in vitro (A549/CD155high) a in vivo: ortotopické modely rakoviny pľúc a xenotransplantáty z organoidov odvodených od pacienta (LCO).

Kľúčové výsledky

• Väzba: A5 sa pevne viaže na CD155-pozitívne bunky; komplex je stabilný vďaka hydrofóbnym a vodíkovým väzbám v CDR. (Kd ≈ 0,23 nM).
• Antimigračný účinok: potlačenie kaskády fokálnej adhézie prostredníctvom PXN → >50% zníženie migrácie.
• Dodávanie liečiva: A5-LNP-DOX poskytuje 2-3× väčšiu bunkovú absorpciu a cytotoxicitu v A549 v porovnaní s kontrolnými lipozómami.
• Terapia na zvieratách: výrazná inhibícia rastu ortotopického karcinómu pľúc a organoidných xenograftov; zvýšená apoptóza (aktívna kaspáza-3), znížený podiel nádorového tkaniva na histológii.

Prečo je cieľ CD155 dôležitý

CD155 v pľúcach nie je len „imunitným pedálom“ (interaguje s CD226/TIGIT/CD96), ale sa podieľa aj na adhézii a pohybe nádorových buniek. V klinických údajoch koreluje os CD155-PXN s prežitím: vysoké hladiny oboch proteínov sú spojené s horšou prognózou u pacientov s LUAD. Vďaka tomu je CD155 dvojitým cieľom: pre dodávanie liekov a pre oslabenie invazívnosti.

• Fakty z biobánk a TMA:
  • CD155 a PXN sú vo vzorkách kombinovane exprimované;
  • vysoké PXN - kratšie celkové prežitie;
  • Kombinácia vysokého CD155 + vysokého PXN - najhoršie prežitie.

Prečo sú nanotelieska dobré pre onkológiu?

• Veľkosť ~1/10 normálneho IgG → lepšia penetrácia do nádoru.
• Tepelná stabilita, rozpustnosť, modulárna zostava nosičov (lipozómy/nanočastice).
• Produkcia v mikrobiálnych systémoch → lacnejšia a škálovateľnejšia ako klasické protilátky.
• Nanotelieska už majú klinický precedens (kaplacizumab), čo zjednodušuje cestu k translácii v onkológii.

Detaily doručenia: ako A5 „nesie“ doxorubicín

• A5-LNP-DOX sa špecificky viaže na CD155 na povrchu nádorových buniek a zameriava sa na lipozómy pre endocytózu.
• V kultúre A549/CD155high to vedie k 2-3-násobnému zvýšeniu intracelulárnej akumulácie a bunkovej smrti.
• V pľúcnych ortotopických xenotransplantátoch a LCO xenotransplantátoch liek znižuje hmotnosť/objem nádoru viac ako nekonjugované analógy so zvýšením apoptózy (bunky kaspázy-3+).

Čo to znamená „v praxi“

• Potenciálne indikované v budúcnosti: LUAD CD155-vysoký (so súbežne vysokým PXN - skupina s najvyšším rizikom).
• Použitie: ako cielená „chémia“ (A5-LNP-DOX) a ako antimigračné činidlo (blokáda osi CD155-PXN).
• Kde by sa mohol „zaseknúť“: Rozpustné izoformy CD155 by teoreticky mohli „zachytiť“ A5, ale v testovaných líniách dominoval membránový variant CD155α; β/γ boli minimálne.

Obmedzenia a otvorené otázky

• Ide o predklinickú prácu: bunkové modely, myši, jednotlivé organoidné línie (variabilita pacientov ešte nie je pokrytá).
• Potrebné sú farmakologická bezpečnosť, toxikológia, farmakokinetika a porovnanie s existujúcimi prístupmi proti CD155 (vrátane imunoterapie).
• Testovanie kompatibility s imunomodulačnými liekmi (anti-TIGIT/PD-1) a dávkovacími režimami pre lepšiu synergiu.

Prečo je táto správa dôležitá?

Tím ukazuje, že CD155 nie je len „imunitnou adresou“, ale aj pohodlnou „rukoväťou“ pre presné dodávanie cytostatík s mechanistickým prínosom: súčasným narušením migrácie prostredníctvom PXN. Ak sa výsledok replikuje v širších paneloch organoidov a v GLP toxikológii, LUAD s vysokým obsahom CD155 môžu poskytnúť novú triedu cielených konjugátov, ktoré sú kompaktné, penetračné a nákladovo efektívne na výrobu.

Zdroj: Noh K. a kol. Zacielenie na CD155 v pľúcnom adenokarcinóme: Terapeutické postupy založené na nanotelieskách A5 pre presnú liečbu a vylepšené dodávanie liekov. Signálna transdukcia a cielená terapia (publikované 10. júla 2025). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.