Ani jedna diagnóza: Ako choroby stredného veku menia riziko rakoviny - 20-ročné sledovanie 129 000 ľudí

Onkologické riziká u ľudí stredného a staršieho veku nie sú formované len genetikou a životným štýlom (fajčenie, výživa, aktivita), ale aj „pozadím“ chronických ochorení. Vo veku 55 – 70 rokov má väčšina ľudí už komorbidity – kardiovaskulárne, metabolické, respiračné, pečeňové a gastrointestinálne ochorenia. Biologicky nejde o neutrálne stavy: systémový zápal, hormonálne a metabolické posuny, oxidačný stres, zmeny imunitnej odpovede a tkanivového mikroprostredia môžu urýchliť karcinogenézu a – paradoxne – znížiť riziko vzniku jednotlivých nádorov prostredníctvom behaviorálnych faktorov alebo diagnostických znakov.

Krátky

Autori analyzovali údaje zo známeho amerického skríningového projektu PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial). Vzorka zahŕňala 128 999 ľudí vo veku 55 – 74 rokov bez rakoviny v anamnéze. Medián sledovania bol 20 rokov. Štúdia bola publikovaná v časopise JAMA Network Open.

• Komorbidity v strednom veku sú spojené s rizikom rakoviny – ale odlišne pre rôzne typy rakoviny.
• Vo všeobecnosti je pri „akýchkoľvek“ nádoroch riziko vyššie pri ochoreniach pľúc a kardiovaskulárnych ochoreniach.
• Pri pohľade na konkrétne lokality sa súvislosti stávajú oveľa silnejšími: od päťnásobného zvýšenia rizika rakoviny pečene pri hepatitíde/cirhóze až po znížené riziko vzniku viacerých nádorov na pozadí metabolických porúch.
• Aj po onkologickej diagnóze je prítomnosť chronických ochorení spojená s vyššou úmrtnosťou na rakovinu.

Čo bolo doteraz známe

• Metabolické poruchy (obezita, diabetes mellitus 2. typu, NAFLD) sú spojené s vyšším rizikom vzniku mnohých solídnych nádorov – pečene, endometria, hrubého čreva, obličiek, pankreasu. Na mechanistickej úrovni sa podieľa na hyperinzulinémii/IGF-1, adipokínoch, chronickom zápale a steatohepatitíde.
• Chronické ochorenia pečene (hepatitída B/C, cirhóza akejkoľvek etiológie) sú jedným z najsilnejších známych rizikových faktorov hepatocelulárneho karcinómu.
• Respiračné ochorenia (CHOCHP, chronická bronchitída, emfyzém) sú spojené s rakovinou pľúc a pravdepodobne aj s niektorými extrapľúcnymi nádormi prostredníctvom bežných zápalových dráh a fajčenia.
• Kardiovaskulárne ochorenia sa častejšie považujú za prognostické faktory pri už rozvinutej rakovine (kardiotoxicita liečby, „krehkosť“, konkurenčná mortalita) a ich príspevok k riziku vzniku primárneho nádoru bol skúmaný nerovnomerne podľa lokalizácie.
• Existujú aj paradoxy. Napríklad u obéznych ľudí sa často zistí nižšie riziko rakoviny pľúc a niektorých „fajčiarskych“ nádorov – tento efekt sa čiastočne vysvetľuje reziduálnym účinkom fajčenia, obrátenou kauzalitou (úbytok hmotnosti pred diagnózou) a diagnostickými znakmi. Podobne sa klinicky významný karcinóm prostaty zisťuje menej často pri obezite (hemodilúcia PSA, ťažkosti s palpáciou/biopsiou).

O aký druh výskumu išlo?

Na začiatku účastníci vyplnili dotazník o chronických ochoreniach. Boli rozdelení do piatich blokov:

1. Kardiovaskulárne: ischemická choroba srdca/infarkt srdca, mozgová príhoda, hypertenzia.
2. Gastrointestinálne ochorenia: zápalové ochorenie čriev, divertikulóza/divertikulitída, žlčové kamene/zápal žlčníka.
3. Respiračné: chronická bronchitída alebo emfyzém.
4. Pečeň: hepatitída alebo cirhóza.
5. Metabolické: obezita (BMI ≥30) alebo cukrovka 2. typu.

Výskumníci potom sledovali prvé prípady rakoviny (celkovo a v 19 typoch) a úmrtia na rakovinu. Riziká boli vypočítané pomocou Coxových modelov s úpravami podľa veku, pohlavia, rasy/etnickej príslušnosti, histórie fajčenia a ďalších faktorov.

Ako interpretovať výsledky: HR (pomer rizika) je pomer rizík.
HR 1,30 = riziko je o 30 % vyššie; HR 0,70 = riziko je o 30 % nižšie.

Kľúčové zistenia

„Akákoľvek rakovina“ (pananalýza)

• Pľúcne choroby: HR 1,07 (1,02–1,12) – mierne zvýšenie celkového rizika rakoviny.
• Kardiovaskulárny systém: HR 1,02 (1,00–1,05) – malý, ale štatisticky významný príspevok.

Keď sa pozrieme na konkrétne typy rakoviny

• Ochorenia pečene → rakovina pečene: HR 5,57 (4,03–7,71). Najsilnejší signál z celej štúdie.
• Metabolické stavy (obezita/DM 2. typu):
  • Zvýšené riziko: pečeň 2,04; endometrium 1,87; obličky 1,54; žlčové cesty 1,48; štítna žľaza 1,31; konečník 1,28; hrubé črevo 1,22; pankreas 1,20; hematologické ochorenia 1,14.
  • Zníženie rizika: pľúca 0,75; hlava a krk 0,82; melanóm 0,88; prostata 0,91.
• Kardiovaskulárne:
  • ↑ riziko: obličky 1,47; žlčové cesty 1,42; horný gastrointestinálny trakt 1,28; prostata 1,07.
  • ↓ riziko: mliečna žľaza 0,93.
• Gastrointestinálne ochorenia:
  • ↑ riziko: štítna žľaza 1,50; mliečna žľaza 1,46; oblička 1,39; vaječník 1,25.
  • ↓ riziko: prostata 0,60.
• Dýchacie:
  • ↑ riziko: pľúca 1,80; pankreas 1,33.
  • ↓ riziko: prostata 0,70.

Úmrtnosť po diagnostikovaní rakoviny

• V prípade „akejkoľvek rakoviny“ bolo riziko úmrtia na rakovinu vyššie u:
  • pľúcne ochorenia - HR 1,19 (1,11–1,28),
  • kardiovaskulárny - 1,08 (1,04–1,13),
  • metabolický - 1,09 (1,05–1,14).
• Napríklad podľa lokalizácie metabolické poruchy zhoršili prežitie pri rakovine endometria (1,45), horného gastrointestinálneho traktu (1,29), hematologických nádoroch (1,23) a rakovine prostaty (1,16); kardiovaskulárne poruchy zhoršili prežitie pri hematologickej rakovine (1,18) a rakovine pľúc (1,10).

Prečo je to tak?

Existuje niekoľko úrovní vysvetlenia:

• Biológia: chronický zápal, hormonálne a metabolické zmeny, vplyv na mikroprostredie nádoru. Napríklad obezita a diabetes mellitus 2. typu menia hladiny inzulínu/IGF-1, cytokínov a adipokínov – to všetko môže urýchliť karcinogenézu v pečeni, endometriu, hrubom čreve atď.
• Lieky a správanie: Ľudia s metabolickými poruchami s väčšou pravdepodobnosťou užívajú statíny/metformín a s menšou pravdepodobnosťou sa vystavujú intenzívnemu slnečnému žiareniu a vykonávajú určité druhy aktivít; to môže vysvetľovať znížené riziko melanómu a niektorých iných nádorov.
• Diagnostické aspekty: Niektoré nádory sa u obéznych pacientov ťažšie/neskôr detekujú; pri PLCO je to čiastočne zmiernené štandardizovaným skríningom, ale nie úplne.

Čo to znamená pre prax?

Pre lekárov

• V personalizovaných skríningových trajektóriách zvážte komorbiditu: pri metabolických poruchách venujte osobitnú pozornosť pečeni, endometriu, črevám, obličkám; pri respiračných poruchách pľúcam a pankreasu atď.
• Ak už bola rakovina identifikovaná, počítajte so zložitejšou liečbou a potrebou úzkej koordinácie s kardiológmi, pneumológmi a endokrinológmi; vopred pracujte na tolerancii liečby (kontrola krvného tlaku, glykémie, rehabilitácia).

Pre ľudí stredného veku s chronickými ochoreniami

• Základné veci fungujú vo viacerých smeroch naraz: hmotnosť, cukor, tlak, lipidy, pohyb, odvykanie od fajčenia – ide o srdce a o prevenciu množstva druhov rakoviny.
• Nevynechávajte skríningové vyšetrenia: kolonoskopiu/FIT, mamografiu, vyšetrenie pečene, ak je indikované, porozprávajte sa so svojím obvodným lekárom o rizikách.

Dôležité vyhlásenia

• Chronické ochorenia boli na začiatku zaznamenávané na základe vlastného hlásenia; niektoré stavy neboli brané do úvahy.
• Ide o observačnú štúdiu: aj pri správnych úpravách môžu existovať mätúce faktory (životný štýl, liečba špecifických druhov rakoviny atď.).
• Účastníci boli dobrovoľníci pre skríningovú štúdiu; niektoré skupiny mali obmedzené zastúpenie, čo znamená, že zovšeobecniteľnosť nie je absolútna.

Prečo je táto práca dôležitá?

Dlhodobé (≈20 rokov) sledovanie, veľmi rozsiahla kohorta, jednotné skríningové prístupy a podrobná analýza podľa lokalizácie ukazujú, že „pozadie“ chronického ochorenia nie je len pozadie. Mení mapu rizík a výsledkov rakoviny. Ďalším krokom je zabudovať komorbiditu do kalkulačiek rizika a klinických dráh a na úrovni populácie investovať do prevencie metabolických, kardiovaskulárnych a respiračných ochorení ako protirakovinovej stratégie.