Zoledronát

Zoledronát je bisfosfonát, ktorý ovplyvňuje mineralizáciu kostí a ich štruktúru.

Indikácia Zoledronata

Používa sa na hyperkalcémiu spôsobenú vplyvom malígneho nádoru.

Predpisuje sa tiež na prevenciu vzniku príznakov spôsobených poškodením kostného tkaniva u ľudí so zhubnými nádormi (patologické zlomeniny, kompresia chrbtice, hyperkalcémia u ľudí so zhubnými nádormi a komplikácie vznikajúce po chirurgických zákrokoch) v neskorších štádiách.

Používa sa na prevenciu úbytku kostnej hmoty a zlomenín u žien s karcinómom prsníka (v ranom štádiu) počas postmenopauzy v kombinácii s inhibítormi aromatázy.

[ 1 ]

Formulár uvoľnenia

Liek sa uvoľňuje v infúznom roztoku v 5 ml injekčných liekovkách. Balenie obsahuje 1 takúto injekčnú liekovku.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodynamika

Kyselina zoledrónová je bisfosfonát, ktorý pôsobí predovšetkým na kosti. Látka spomaľuje proces osteolýzy.

Selektívny účinok látky na kosti je založený na vysokom stupni afinity k mineralizovanému kostnému tkanivu, ale zatiaľ nebolo možné presne určiť molekulárny účinok, ktorý spôsobuje spomalenie osteoklastických procesov. V dlhodobých testoch na zvieratách sa zistilo, že zložka spomaľuje osteolýzu, pričom nemá negatívny vplyv na procesy mineralizácie a tvorby kostí ani na ich mechanické parametre.

Okrem spomalenia osteolýzy má liek priamy protinádorový účinok na kultivované bunky karcinómu prsníka a myelómu – spomaľuje proliferáciu buniek a indukuje apoptózu. Z toho možno usudzovať, že účinná zložka lieku môže mať antimetastatické vlastnosti.

Predklinické testy preukázali prítomnosť nasledujúcich charakteristík:

• in vivo: spomalenie procesov osteolýzy, v dôsledku čoho sa mení mikroprostredie kostnej drene, čím sa oslabuje náchylnosť na nádorové bunky. Vyvíja sa aj analgetický a antiangiogénny účinok;
• in vitro: inhibícia proliferácie osteoblastov, ako aj priame proapoptotické a cytostatické účinky na neoplastické bunky, synergický cytostatický účinok s inými protinádorovými látkami a invazívne/antiadhézne účinky.

[ 4 ]

Farmakokinetika

Po použití jednorazových a viacerých 5- a 15-minútových infúznych procedúr so zavedením 2, 4, 8 a 16 mg lieku u 64 pacientov s kostnými metastázami bolo možné získať farmakokinetické parametre opísané nižšie (nezávisle od veľkosti porcie).

Na začiatku procedúry sa hladina liečiva v krvnej plazme rýchlo zvyšovala a dosiahla maximum na konci infúzie. Potom došlo k rýchlemu poklesu ukazovateľov na <10 % Cmax (po 4 hodinách) a <1 % (po 24 hodinách). Následne nasledovalo dlhé obdobie s extrémne nízkymi ukazovateľmi, ktoré nepresiahli 0,1 % Cmax, a ktoré trvalo až do použitia druhej infúzie liečiva na 28. deň.

Po intravenóznej infúzii sa látka vylučuje v 3 fázach: najprv rýchle dvojstupňové vylučovanie zo systémového obehu s α-polčasom 0,24 hodiny a β-polčasom 1,87 hodiny; potom nastáva predĺžená eliminačná fáza s konečným γ-polčasom 146 hodín.

Liek sa pri opakovanom použití v intervaloch 28 dní nehromadí v krvnej plazme.

Kyselina zoledrónová nepodlieha metabolickým procesom a vylučuje sa v nezmenenej forme obličkami. Počas prvých 24 hodín sa približne 39 ± 16 % použitej časti vylúči močom a väčšina zvyšku látky sa syntetizuje kostným tkanivom, z ktorého sa liečivo opäť uvoľňuje veľmi nízkou rýchlosťou do obehového systému a vylučuje sa obličkami.

Celkové hodnoty klírensu liečiva sú 5,04 ± 2,5 l/hodinu bez ohľadu na veľkosť dávky. Tento ukazovateľ tiež nie je ovplyvnený hmotnosťou, pohlavím, rasou a vekom. Predĺženie doby infúzie z 5 na 15 minút znižuje hladinu látky o 30 % na konci procedúry, ale neovplyvňuje hodnoty AUC.

Variabilita farmakokinetických charakteristík lieku u rôznych pacientov bola pomerne vysoká, čo je v súlade s vlastnosťami iných bisfosfonátov.

Rýchlosť klírensu v obličkách koreluje s hodnotami CK. V obličkách dosahuje 75 ± 33 % hladiny CK, čo vykazuje priemernú hodnotu 84 ± 29 ml/min (v rozmedzí 22 – 143 ml/min) u 64 ľudí s karcinómom, ktorí sa zúčastnili testu.

Populačná analýza preukázala, že u pacientov s hladinou kreatinínu 20 ml/minútu (závažné poškodenie obličiek) alebo 50 ml/minútu (stredne ťažké ochorenie) bola predpokladaná miera klírensu lieku 37 %, respektíve 72 %.

Pre ľudí s ťažkým zlyhaním obličiek (hladina CrCl pod 30 ml/min) sú k dispozícii len obmedzené informácie.

Kyselina zoledrónová nemá afinitu k bunkovým krvným elementom a jej afinita k bielkovinám krvnej plazmy je pomerne nízka (približne 56 %) a nesúvisí s účinkom lieku.

[ 5 ], [ 6 ]

Dávkovanie a podávanie

Liek sa podáva intravenózne - ako jednorazová infúzia, na ktorú sa používa samostatný intravenózny infúzny systém.

Liečba hyperkalcémie spôsobenej malígnymi nádormi.

Dospelí a starší ľudia majú užívať 4 mg lieku. Postup sa môže opakovať na odporúčanie lekára, ale iba ak hladiny vápnika v sére zostanú rovnaké alebo sa po počiatočnej liečbe nevrátili do normálu. Pred začatím infúzie je potrebné posúdiť vodnú bilanciu pacienta a uistiť sa, že nemá žiadne príznaky dehydratácie.

Prevencia výskytu príznakov spôsobených poškodením kostného tkaniva u ľudí so zhubnými nádormi.

Predpísaná dávka je 4 mg lieku, raz za 3-4 týždne.

Je tiež potrebné užívať lieky s vápnikom perorálne každý deň v dávke 0,5 g a okrem toho multivitamíny obsahujúce kalciferol (400 IU).

Prevencia úbytku kostnej hmoty a zlomenín u žien s karcinómom prsníka v ranom štádiu (postmenopauzálny) pomocou inhibítorov aromatázy.

Starším a dospelým pacientom sa podáva 4 mg lieku raz za 0,5 roka.

Okrem toho musíte každý deň perorálne užívať lieky s vápnikom (0,5 g) a multivitamíny obsahujúce kalciferol (400 IU).

Spôsob aplikácie.

Koncentrát látky sa musí rozpustiť v sterilnom 0,9 % roztoku NaCl alebo 5 % roztoku glukózy (0,1 l). Potom sa podáva ako jednorazová infúzia trvajúca najmenej 15 minút.

Ľudia s renálnou insuficienciou.

Ľudia s týmto ochorením sú vystavení vysokému riziku vzniku toxických symptómov ovplyvňujúcich funkciu obličiek.

Pacienti s hladinami kreatinínu v sére < 4,5 mg/dl môžu liek užívať na hyperkalcémiu vyvolanú rakovinou iba vtedy, ak prínos liečby pravdepodobne preváži riziko renálnej toxicity; úprava dávkovania nie je potrebná.

Použitie kyseliny zoledrónovej je kontraindikované u pacientov s mnohopočetným myelómom alebo metastatickými solídnymi nádormi v kostiach (s hladinami sérového kreatinínu v týchto nádoroch > 3 mg/dl alebo CrCl < 30 ml/min).

Pri použití zoledronátu na liečbu vyššie uvedených ochorení u ľudí so stredne ťažkým alebo miernym poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu je v rozmedzí 30 – 60 ml/minútu) je potrebné upraviť dávku nasledovne:

• počiatočná hodnota CC >60 ml/minútu – 4 mg látky (5 ml). V tomto prípade nie je potrebné upravovať dávku, pacientovi je potrebné zabezpečiť iba optimálnu hydratáciu;
• Hladina kreatinínu v rozmedzí 50 – 60 ml/minútu – 3,5 mg (4,4 ml);
• Hodnoty CC v rozmedzí 40 – 49 ml/minútu – 3,3 mg (4,1 ml);
• Hladina kreatinínu v rozmedzí 30 – 39 ml/minútu – 3 mg (3,8 ml);
• Index CC <30 ml/minútu – liek sa nepoužíva.

Potrebné množstvo lieku sa rozpustí v sterilnom 0,9 % roztoku NaCl alebo 5 % roztoku glukózy (0,1 l) a potom sa podáva ako jednorazová infúzia počas najmenej 15 minút.

Liečivý roztok uchovávaný v chladničke sa má pred infúziou zohriať na izbovú teplotu.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Používajte Zoledronata počas tehotenstva

Účinok lieku na telo tehotných žien nebol predtým skúmaný, a preto sa počas tohto obdobia nemôže používať.

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o schopnosti liečiva prenikať do materského mlieka. Preto, ak pacientka užíva zoledronát počas laktácie, má prestať dojčiť počas liečby.

Kontraindikácie

Hlavné kontraindikácie:

• prítomnosť intolerancie na kyselinu zoledrónovú alebo iné bisfosfonáty alebo na ďalšie zložky lieku;
• závažné zlyhanie obličiek;
• astma alebo intolerancia aspirínu;
• srdcové patológie.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Vedľajšie účinky Zoledronata

Použitie infúzií môže vyvolať rozvoj niektorých vedľajších účinkov:

• problémy ovplyvňujúce krvný obeh: často sa vyvíja anémia. Niekedy sa objaví leukopénia alebo trombocytopénia. Zriedkavo – pancytopénia;
• poruchy nervového systému: často sa pozorujú bolesti hlavy. Niekedy sa vyvinú poruchy chuti, tremor, hyperestézia alebo hypestézia, ako aj parestézia, tremor a závraty;
• Duševné poruchy: niekedy sa objavuje nespavosť alebo pocit vzrušenia. Občas sa vyskytujú kŕče;
• dysfunkcia zrakových orgánov: často sa objavuje konjunktivitída. Niekedy sa pozoruje zrakové zakalenie. Sporadicky sa vyvíja episkleritída alebo uveitída;
• problémy ovplyvňujúce tráviacu činnosť: často sa vyskytuje nevoľnosť, anorexia alebo vracanie. Niekedy sa pozoruje zápcha, stomatitída, bolesť brucha, hnačka, sucho v ústach a dyspeptické príznaky;
• príznaky z dýchacieho systému: niekedy sa vyskytuje kašeľ alebo dýchavičnosť;
• lézie epidermy: niekedy sa objavuje svrbenie, vyrážky a hyperhidróza;
• dysfunkcia spojivových tkanív a muskuloskeletálnej štruktúry: často sa pozoruje bolesť v oblasti svalov, kostí a kĺbov, osteonekróza a generalizovaná bolesť. Niekedy sa objavujú kŕče v oblasti svalov;
• poruchy fungovania kardiovaskulárneho systému: niekedy sa pozoruje zvýšenie alebo zníženie krvného tlaku. Zriedkavo sa vyvíja bradykardia;
• problémy ovplyvňujúce funkciu močových ciest a obličiek: často sa vyskytuje dysfunkcia obličiek. Niekedy sa vyvinie hematúria, akútne zlyhanie obličiek a proteinúria;
• poruchy imunity: niekedy sa vyskytujú príznaky intolerancie; zriedkavo – Quinckeho edém;
• Systémové príznaky a prejavy v mieste podania infúzie: často sa objaví stav podobný chrípke (vrátane dýchavičnosti, zimnice, nevoľnosti a únavy) alebo horúčka. Občas sa objaví periférny edém, asténia a príznaky v mieste podania injekcie (vrátane podráždenia, bolesti a opuchu), ako aj priberanie na váhe a bolesť na hrudníku;
• údaje z laboratórnych testov: veľmi často sa hlási hypofosfatémia. Pomerne časté sú aj hypokalciémia a zvýšené hladiny močoviny a kreatinínu v krvi. Niekedy sa vyskytuje hypokaliémia alebo -magneziémia. Zriedkavo sa vyvíja hypernatrémia alebo -kaliémia;
• ďalšie príznaky: progresia rakoviny, alopécia a zväčšenie malígnych novotvarov.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Predávkovať

Doteraz neboli zaznamenané žiadne prípady intoxikácie drogami.

Ľudia, ktorí dostali dávku vyššiu ako je štandard, by mali byť dôkladne sledovaní a ak sú príznaky hypokalcémie závažné, mali by im byť podávaný glukonát vápenatý infúziou.

[ 18 ], [ 19 ]

Interakcie s inými liekmi

Zoledronát sa používal v kombinácii s antineoplastickými a diuretickými liekmi, ako aj s analgetikami a antibiotikami. Neboli hlásené žiadne terapeutické interakcie ani reakcie.

Keďže kyselina zoledrónová nemá silnú schopnosť syntézy plazmatických bielkovín a nepotláča hemoproteínový systém P450, pri súbežnom používaní lieku s aminoglykozidmi je potrebná mimoriadna opatrnosť. Je to kvôli riziku vzniku aditívneho účinku na hladiny vápnika v sére, čo môže spôsobiť, že zostanú znížené dlhšie, ako je potrebné.

Okrem toho je potrebná opatrnosť pri kombinácii lieku s látkami, ktoré môžu potenciálne vyvolať nefrotoxický účinok.

U ľudí s myelómom môže byť riziko problémov s obličkami zvýšené kombinovaným užívaním intravenóznych bisfosfonátov a talidomidu.

[ 20 ]

Podmienky skladovania

Zoledronát sa musí uchovávať mimo dosahu detí. Teplota nepresahuje 30 °C.

[ 21 ]

Čas použiteľnosti

Zoledronát sa môže použiť do 24 mesiacov od dátumu výroby lieku. Zriedený infúzny roztok sa môže uchovávať pri teplote 2 – 8 °C (v chladničke) maximálne 24 hodín. Po aseptickom zriedení sa má hotový liek podať ihneď.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Žiadosť pre deti

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o bezpečnosti a účinnosti lieku u detí, preto sa v pediatrii nepoužíva.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analógy

Analógy lieku sú lieky Aclasta, Resorba a Rezoklastin so Zometou.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]