Martinov-Bellov syndróm

Martinov-Bellov syndróm opísali v roku 1943 lekári, po ktorých bol pomenovaný. Ide o genetickú poruchu pozostávajúcu z mentálnej retardácie. V roku 1969 boli identifikované zmeny na chromozóme X (krehkosť v distálnom ramene) charakteristické pre toto ochorenie. V roku 1991 vedci objavili gén zodpovedný za rozvoj tohto ochorenia. Toto ochorenie sa nazýva aj „syndróm fragilného X“. Na toto ochorenie sú náchylní chlapci aj dievčatá, ale chlapci sú postihnutí častejšie (3-krát).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiológia

Martin-Bellov syndróm je pomerne časté ochorenie: týmto ochorením trpí 0,3 – 1,0 z 1 000 mužov a 0,2 – 0,6 z 1 000 žien. Deti s Martin-Bellovým syndrómom sa navyše rodia na všetkých kontinentoch s rovnakou frekvenciou. Je zrejmé, že národnosť, farba pleti, tvar očí, životné podmienky a blahobyt ľudí neovplyvňujú výskyt ochorenia. Jeho frekvencia výskytu je porovnateľná iba s frekvenciou Downovho syndrómu (1 ochorenie zo 600 – 800 novorodencov). Pätina mužských nositeľov zmeneného génu je zdravá, nemá žiadne klinické ani génové abnormality, zvyšok má príznaky mentálnej retardácie od miernych až po ťažké formy. Medzi ženskými nositeľkami je chorých o niečo viac ako tretina.

Syndróm fragilného X chromozómu postihuje približne 1 z 2 500 – 4 000 mužov a 1 zo 7 000 – 8 000 žien. Prevalencia nosičovstva u žien sa odhaduje na 1 zo 130 – 250; prevalencia nosičovstva u mužov sa odhaduje na 1 z 250 – 800.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Príčiny Martinov-Bellov syndróm

Martin-Bellov syndróm sa vyvíja v dôsledku úplného alebo čiastočného zastavenia produkcie špecifického proteínu v tele. Stáva sa to v dôsledku nedostatočnej odpovede génu FMR1, lokalizovaného v chromozóme X. Mutácia vzniká v dôsledku reštrukturalizácie génu z nestabilných štrukturálnych variantov génových stavov (alel) a nie od samého začiatku. Ochorenie sa prenáša iba po mužskej línii a muž nemusí byť nevyhnutne chorý. Mužskí nositelia prenášajú gén na svoje dcéry v nezmenenej forme, takže ich mentálna retardácia nie je zjavná. Pri ďalšom prenose génu z matky na jej deti gén mutuje a objavujú sa všetky znaky charakteristické pre toto ochorenie.

[ 13 ], [ 14 ]

Rizikové faktory

Zjavným rizikovým faktorom je dedičnosť. Čím viac generácií sa podieľa na týchto mutáciách, tým závažnejší je priebeh ochorenia. Zatiaľ nebolo preskúmané, prečo sa štruktúra genetického aparátu mení.

[ 15 ], [ 16 ]

Patogenézy

Patogenéza Martin-Bellovho syndrómu je založená na mutáciách génového aparátu, ktoré vedú k blokovaniu produkcie FMR proteínu, proteínu životne dôležitého pre telo, najmä v neurónoch, a ktorý je prítomný v rôznych tkanivách. Výskum ukazuje, že FMR proteíny sú priamo zapojené do procesov regulácie translácií, ktoré prebiehajú v mozgovom tkanive. Absencia tohto proteínu alebo jeho obmedzená produkcia v tele vedie k mentálnej retardácii.

V patogenéze ochorenia sa hypermetylácia génov považuje za kľúčovú poruchu, ale zatiaľ nebolo možné definitívne identifikovať mechanizmus vzniku tejto poruchy.

Zároveň bola objavená aj lokusová heterogenita patológie, ktorá je spojená s polyalelizmom, ako aj polylokus. Bola stanovená prítomnosť alelických variantov vývoja ochorenia, ktoré sú spôsobené existenciou bodových mutácií, ako aj deštrukciou génu typu FMRL.

Pacienti majú tiež 2 fragilné triplety citlivé na kyselinu listovú, umiestnené 300 kb, ako aj 1,5-2 milióny bp z fragilného tripletu obsahujúceho gén FMR1. Mechanizmus mutácií vyskytujúcich sa v génoch FRAXE a FRAXF (sú identifikované vo vyššie uvedených fragilných tripletoch) súvisí s mechanizmom porúch pri syndróme Martina Bella. Tento mechanizmus je spôsobený šírením opakovaní GCC a CGG, ktoré spôsobujú metyláciu tzv. CpG ostrovčekov. Okrem klasickej formy patológie existujú aj 2 zriedkavé typy, ktoré sa líšia expanziou trinukleotidových opakovaní (v mužskej a ženskej meióze).

Zistilo sa, že pri klasickej forme syndrómu pacientovi chýba špeciálny nukleocytoplazmatický proteín typu FMR1, ktorý vykonáva funkciu väzby rôznych mRNA. Okrem toho tento proteín podporuje tvorbu komplexu, ktorý pomáha vykonávať translačné procesy vo vnútri ribozómov.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Príznaky Martinov-Bellov syndróm

Ako rozpoznať ochorenie u detí? Aké sú prvé príznaky? V prvých mesiacoch života dieťaťa nie je možné rozpoznať Martinov-Bellov príznak, okrem toho, že sa niekedy pozoruje zníženie svalového tonusu. Po roku je klinický obraz ochorenia zreteľnejší: dieťa začína chodiť a rozprávať neskoro, niekedy úplne chýba reč. Je hyperaktívne, náhodne máva rukami, bojí sa davov a hluku, je tvrdohlavé, objavujú sa prudké výbuchy hnevu, emocionálna nestabilita, vyskytujú sa epileptické záchvaty, nenadväzuje očný kontakt. U pacientov s Martinovým-Bellovým syndrómom sa ochorenie prejavuje aj ich vzhľadom: uši sú vyčnievajúce a veľké, čelo je ťažké, tvár je predĺžená, brada vyčnieva, strabizmus, široké ruky a nohy. Sú tiež charakterizované endokrinnými poruchami: často vysoká hmotnosť, obezita, veľké semenníky u mužov, skorá puberta.

Medzi pacientmi s Martin-Bellovým syndrómom sa úroveň inteligencie značne líši: od miernej mentálnej retardácie až po závažné prípady. Ak má normálny človek inteligenčný kvocient (IQ) v priemere 100 a génius má 130, potom ľudia náchylní na toto ochorenie majú 35-70.

Všetky klinické príznaky patológie možno charakterizovať triádou hlavných prejavov:

• oligofrénia (IQ je 35-50);
• dysmorfofóbia (pozorujú sa vyčnievajúce uši a prognatizmus);
• makroorchidizmus, ktorý sa objavuje po nástupe puberty.

Približne 80 % pacientov má aj prolaps bikuspidálnej chlopne.

Úplná forma syndrómu sa však prejavuje iba u 60 % všetkých pacientov. U 10 % sa zistí iba mentálna retardácia a u ostatných sa ochorenie vyvíja s inou kombináciou symptómov.

Medzi prvé príznaky ochorenia, ktoré sa objavujú už v ranom veku:

• choré dieťa vykazuje výraznú mentálnu retardáciu v porovnaní s vývojom ostatných rovesníkov;
• poruchy pozornosti a koncentrácie;
• silná tvrdohlavosť;
• deti začínajú chodiť a rozprávať pomerne neskoro;
• pozoruje sa hyperaktivita a poruchy vývoja reči;
• veľmi silné a nekontrolovateľné záchvaty hnevu;
• môže sa vyvinúť mutizmus - ide o úplný nedostatok reči u dieťaťa;
• dieťa zažíva sociálnu úzkosť a je schopné panikáriť kvôli hlasnému hluku alebo iným hlasným zvukom;
• dieťa nekontrolovateľne a chaoticky máva rukami;
• pozoruje sa plachosť, dieťa sa bojí byť na preplnených miestach;
• vznik rôznych obsedantných myšlienok, nestabilný emocionálny stav;
• Dieťa sa môže zdráhať nadviazať očný kontakt s ľuďmi.

U dospelých sa pozorujú nasledujúce príznaky patológie:

• špecifický vzhľad: predĺžená tvár s ťažkým čelom, veľké vyčnievajúce uši, silne vyčnievajúca brada;
• ploché nohy, zápal stredného ucha a strabizmus;
• puberta nastáva pomerne skoro;
• môže sa vyvinúť obezita;
• Pomerne často sa pri Martin-Bellovom syndróme pozorujú srdcové chyby;
• u mužov sa pozoruje zväčšenie semenníkov;
• kĺbové spojenia sa stávajú veľmi pohyblivými;
• hmotnosť a výška prudko stúpajú.

Diagnostika Martinov-Bellov syndróm

Na diagnostikovanie syndrómu Martina Bella je potrebné kontaktovať kvalifikovaného genetika. Diagnóza sa stanoví po špecifických genetických testoch, ktoré umožňujú identifikovať chybný chromozóm.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Testy

V skorom štádiu ochorenia sa používa cytogenetická metóda, pri ktorej sa pacientovi odoberie fragment bunkového materiálu, ku ktorému sa následne pridá kyselina listová, aby sa vyvolali zmeny v chromozómoch. Po určitom čase sa identifikuje oblasť chromozómu, kde je viditeľné zriedenie – to je znakom prítomnosti syndrómu fragilného X.

Tento test však nie je vhodný na diagnostiku v neskorších štádiách ochorenia, pretože jeho presnosť znižuje rozsiahle používanie multivitamínov obsahujúcich kyselinu listovú.

Integrovaná diagnostika Martin-Bellovho syndrómu je molekulárno-genetické vyšetrenie, ktoré spočíva v stanovení počtu tzv. trinukleotidových opakovaní v géne.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Inštrumentálna diagnostika

Vysoko špecifickou metódou inštrumentálnej diagnostiky je PCR (polymerázová reťazová reakcia), ktorá umožňuje študovať štruktúru aminokyselinových zvyškov obsiahnutých v chromozóme X a tým určiť prítomnosť Martinovho Bellovho syndrómu.

Existuje aj samostatná, ešte špecifickejšia metóda diagnostiky patológie – kombinácia PCR a detekcie pomocou kapilárnej elektroforézy. Táto metóda je vysoko presná a detekuje chromozómovú patológiu u pacientok s primárnym zlyhaním vaječníkov, ako aj ataxickým syndrómom.

Prítomnosť defektu je možné určiť po vykonaní diagnostiky na EEG. Pacienti s týmto ochorením majú podobnú bioelektrickú mozgovú aktivitu.

Odlišná diagnóza

Medzi diferencované metódy, ktoré pomáhajú podozrievať syndróm, patria:

• klinické - 97,5 % pacientov má zjavné príznaky mentálnej retardácie (stredne závažnej alebo hlbokej); 62 % má odstávajúce veľké uši; 68,4 % má veľkú odstávajúcu bradu a čelo; 68,4 % chlapcov má zväčšené semenníky, 41,4 % má rečové zvláštnosti (nerovnomerné tempo reči, nekontrolovateľná hlasitosť atď.);
• cytogénne - krv sa vyšetruje na kultúru lymfocytov, určuje sa počet buniek s fragilným chromozómom X na 100 študovaných buniek;
• Elektroencefalografia - zaznamenávajú sa zmeny elektrických impulzov mozgu, ktoré sú špecifické pre Martin-Bellov syndróm.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Liečba Martinov-Bellov syndróm

Pri liečbe dospelých pacientov sa používajú antidepresíva s psychostimulanciami. Proces liekovej terapie neustále monitoruje psychológ a psychiater. Okrem toho sa v súkromných klinikách vykonávajú mikroinjekčné procedúry s liekmi, ako je Cerebrolysin (alebo jeho deriváty), ako aj cytomedíny (ako je Solcoseryl alebo Lidase).

Pri rozvoji ataxického syndrómu sa používajú lieky na riedenie krvi a nootropiká. Okrem toho sa predpisujú zmesi aminokyselín a angioprotektory. Ženám s primárnym zlyhaním vaječníkov sa predpisuje korekčná liečba pomocou rastlinných liekov a estrogénov.

Pri liečbe sa používajú aj antagonisty glutamínových receptorov.

Tradične liečba Martin-Bellovho syndrómu zahŕňa užívanie liekov, ktoré ovplyvňujú príznaky ochorenia, ale nie jeho príčinu. Táto terapia zahŕňa predpisovanie antidepresív, neuroleptík a psychostimulancií. Nie všetky lieky sú indikované na použitie u detí, takže zoznam liekov je dosť obmedzený. Medzi neuroleptiká, ktoré sa môžu používať po 3 rokoch (najskorší vek pre ich predpisovanie), patrí haloperidol v kvapkách a tabletách, chlórpromazín v roztoku a periciazín v kvapkách. Dávka haloperidolu pre deti sa teda vypočítava v závislosti od telesnej hmotnosti. Pre dospelých sa dávka predpisuje individuálne. Užíva sa perorálne, začína sa dávkou 0,5–5 mg 2–3-krát denne, potom sa dávka postupne zvyšuje na 10–15 mg. Po zlepšení sa prejde na nižšiu dávku, aby sa udržal dosiahnutý stav. V prípade psychomotorickej agitácie sa predpisuje 5–10 mg intramuskulárne alebo intravenózne, niekoľko opakovaní je možných po 30–40 minútach. Denná dávka by nemala prekročiť 100 mg. Možné sú vedľajšie účinky vo forme nevoľnosti, vracania, svalových kŕčov, zvýšeného krvného tlaku, arytmie atď. Starší ľudia by mali byť obzvlášť opatrní, pretože boli zaznamenané prípady náhlej zástavy srdca a môže sa vyskytnúť tardívna dyskinéza (mimovoľné pohyby).

Antidepresíva zvyšujú aktivitu mozgových štruktúr, zmierňujú depresiu, napätie a zlepšujú náladu. Medzi tieto lieky, odporúčané na užívanie od 5 do 8 rokov pri Martin-Bellovom syndróme, patrí klomipromín, sertralín, fluoxetín a fluvoxamín. Fluoxetín sa teda užíva perorálne počas jedla 1-2 krát (najlepšie v prvej polovici dňa), pričom sa začína dávkou 20 mg denne, v prípade potreby sa zvyšuje na 80 mg. Starším ľuďom sa neodporúča dávka vyššia ako 60 mg. Priebeh liečby určuje lekár, ale nie dlhšie ako 5 týždňov.

Možné vedľajšie účinky: závraty, úzkosť, tinitus, strata chuti do jedla, tachykardia, opuchy atď. Pri predpisovaní starším ľuďom, osobám s kardiovaskulárnymi ochoreniami a cukrovkou je potrebná opatrnosť.

Psychostimulanciá sú psychotropné lieky používané na zlepšenie vnímania vonkajších podnetov: zostrujú sluch, reakcie a zrak.

Diazepam sa predpisuje ako sedatívum pri neurózach, úzkosti, epileptických záchvatoch a kŕčoch. Užíva sa perorálne, intravenózne, intramuskulárne, rektálne (do konečníka). Predpisuje sa individuálne v závislosti od závažnosti ochorenia, s najmenšími dávkami 5-10 mg, denne - 5-20 mg. Dĺžka liečby je 2-3 mesiace. U detí sa dávka vypočíta s ohľadom na telesnú hmotnosť a individuálne charakteristiky. Medzi vedľajšie účinky patrí letargia, apatia, ospalosť, nevoľnosť, zápcha. Je nebezpečné kombinovať s alkoholom, je možná závislosť na lieku.

Pri liečbe Martin-Bellovho syndrómu sa vyskytli prípady zlepšenia stavu a zavedením liekov vyrobených zo živočíšneho materiálu (mozgu): cerebrolyzát, cerebrolyzín, cerebrolyzát-M. Hlavnými zložkami týchto liekov sú peptidy, ktoré podporujú tvorbu bielkovín v neurónoch, čím dopĺňajú chýbajúce bielkoviny. Cerebrolyzín sa podáva ako prúd 5-10 ml, liečebný cyklus pozostáva z 20-30 injekcií. Liek sa predpisuje deťom od jedného roka, podáva sa intramuskulárne každý deň 1-2 ml počas jedného mesiaca. Možné sú opakované podávania. Vedľajšie účinky vo forme horúčky, kontraindikované pre tehotné ženy.

Boli vykonané pokusy o liečbu ochorenia kyselinou listovou, ale zlepšil sa iba behaviorálny aspekt (znížila sa úroveň agresie a hyperaktivity, zlepšila sa reč) a na intelektuálnej úrovni sa nič nezmenilo. Na zlepšenie stavu ochorenia sa predpisuje kyselina listová, indikujú sa fyzioterapeutické metódy, logopédia, pedagogická a sociálna korekcia.

Lítiové prípravky sa tiež považujú za účinné, pretože pomáhajú zlepšiť adaptáciu pacienta na sociálne prostredie, ako aj kognitívnu aktivitu. Okrem toho regulujú aj jeho správanie v spoločnosti.

Použitie bylín pri Martin-Bellovom syndróme je možné ako antidepresíva. Medzi byliny, ktoré pomáhajú zmierniť napätie, úzkosť a zlepšiť spánok, patrí valeriána lekárska, mäta pieporná, tymian, ľubovník bodkovaný a harmanček. Nálevy sa pripravujú nasledovne: na 1 čajovú lyžičku sušených bylín budete potrebovať pohár vriacej vody, odvary sa lúhujú najmenej 20 minút a užívajú sa hlavne večer pred spaním alebo popoludní. Dobrým doplnkom by bola lyžička medu.

Fyzioterapeutická liečba

Na odstránenie neurologických prejavov sa vykonávajú špeciálne fyzioterapeutické postupy - ako sú cvičenia v bazéne, svalová relaxácia a akupunktúra.

Chirurgická liečba

Dôležitou fázou liečby sú aj metódy plastickej chirurgie - operácie, ktoré pomáhajú zlepšiť vzhľad pacienta. Vykonáva sa plastická chirurgia končatín a ušných boltcov, ako aj genitálií. Vykonáva sa aj korekcia gynekomastie s epizpádiami, ako aj iných defektov vzhľadu.

Prevencia

Jedinou metódou prevencie ochorenia je prenatálny skríning tehotných žien. Existujú špeciálne vyšetrenia, ktoré umožňujú včasné odhalenie patológie, po ktorých sa odporúča ukončiť tehotenstvo. Ako alternatíva sa používa IVF, ktoré môže pomôcť dieťaťu zdediť zdravý chromozóm X.

Prevencia pacienta závisí od toho, či sa génová mutácia objavila znovu alebo bola zdedená. Na tento účel sa vykonáva molekulárno-genetická diagnostika. Skutočnosť, že test neodhalil „krehký chromozóm X“ u príbuzných, hovorí v prospech „čerstvosti“ mutácie, čo znamená, že riziko narodenia dieťaťa so syndrómom Martin-Bell je veľmi malé. V rodinách, kde sú chorí ľudia, test pomôže vyhnúť sa opakovaným prípadom.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Predpoveď

Prognóza Martin-Bellovho syndrómu je priaznivá pre život, ale nie pre zotavenie. Priemerná dĺžka života závisí od závažnosti ochorenia a súvisiacich defektov. Pacient môže žiť normálnym životom. Pri ťažkých formách Martin-Bellovho syndrómu sú pacienti vystavení riziku celoživotnej invalidity.

Priemerná dĺžka života

Martinov Bellov syndróm nemá vážny negatívny vplyv na zdravie, takže dĺžka života väčšiny ľudí, u ktorých bola diagnostikovaná táto patológia, sa nelíši od štandardných ukazovateľov.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]