Dnavá nefropatia

Termín dnavá nefropatia zahŕňa rôzne formy poškodenia obličiek spôsobené poruchami metabolizmu purínov a inými metabolickými a cievnymi zmenami charakteristickými pre dnu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiológia

Dna postihuje 1 – 2 % populácie, prevažne mužov, pričom poškodenie obličiek sa vyvíja u 30 – 50 % pacientov s dnou. Pri pretrvávajúcom asymptomatickom zvýšení hladiny kyseliny močovej v krvi nad 8 mg/dl sa riziko vzniku chronického zlyhania obličiek zvyšuje 3 – 10-krát. U každého 4. pacienta s dnou sa vyvinie terminálne chronické zlyhanie obličiek.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Patogenézy

Hlavné patogenetické mechanizmy dnavej nefropatie sú spojené so zvýšenou syntézou kyseliny močovej v tele, ako aj s rozvojom nerovnováhy medzi procesmi tubulárnej sekrécie a reabsorpcie urátov. Hyperprodukcia kyseliny močovej je spôsobená nedostatkom hypoxantín-guanín fosforibozyltransferázy. Tá je riadená génmi lokalizovanými v chromozóme X, čo vysvetľuje, prečo dna postihuje prevažne mužov. Úplný nedostatok hypoxantín-guanín fosforibozyltransferázy vedie k Lesch-Nyhanovmu syndrómu, ktorý sa vyznačuje skorým a obzvlášť závažným priebehom dny. Hyperurikémia je tiež spôsobená zvýšenou intracelulárnou deštrukciou ATP - poruchou charakteristickou pre glykogenózu (typy I, III, V), vrodenú intoleranciu fruktózy a chronický alkoholizmus.

Zároveň je u väčšiny pacientov s primárnou dnou diagnostikovaná dysfunkcia renálnych tubulov: znížená sekrécia, zvýšené rôzne fázy reabsorpcie. Dôležitú úlohu v patogenéze zohráva porucha tubulárnej acidogenézy, ktorá podporuje kryštalizáciu urátov v moči, čo vedie k tvorbe moču s pretrvávajúcou kyslou reakciou (pH <5) pri dne.

Poškodzujúci účinok hyperurikozúrie na obličky vedie k urátovej nefrolitiáze so sekundárnou pyelonefritídou, poškodeniu renálneho intersticiálneho tkaniva urátmi s rozvojom chronickej tubulointersticiálnej nefritídy (CTIN) a k akútnemu zlyhaniu obličiek v dôsledku intratubulárnej obštrukcie kryštálmi kyseliny močovej (akútna nefropatia kyseliny močovej). Hyperurikémia v dôsledku aktivácie renálneho systému RAAS a cyklooxygenázy-2 zvyšuje produkciu renínu, tromboxánu a proliferačného faktora buniek hladkého svalstva ciev. V dôsledku toho sa vyvíja aferentná arteriolopatia s renálnou hypertenziou a následnou glomerulosklerózou. Abdominálny typ obezity, hyperlipidémia s inzulínovou rezistenciou a hyperfosfatémia charakteristická pre dnu prispievajú k rozvoju závažnej aterosklerózy renálnych artérií s renovaskulárnou hypertenziou, tvorbe bilaterálnych medulárnych renálnych cýst a pridaniu urátovej kalciovej nefrolitiázy.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Príznaky dnavá nefropatia

Medzi príznaky dnavej nefropatie patrí rozvoj akútnej artritídy na pozadí jasných príznakov metabolického syndrómu. Klinicky je diagnóza „dnavej nefropatie“ najpravdepodobnejšia v prítomnosti príznakov alimentárnej obezity abdominálneho typu v kombinácii s objemovo závislou hypertenziou, aterogénnou hyperlipidémiou, hyperinzulinémiou a mikroalbuminúriou.

Urátová nefrolitiáza sa zvyčajne vyznačuje bilaterálnymi léziami, častými recidívami tvorby kameňov a niekedy aj korálovou nefrolitiázou. Urátové kamene sú rádiolucentné a lepšie sa vizualizujú echograficky. Mimo ataky často chýbajú zmeny v analýze moču. Pri renálnej kolike sa zisťuje hematúria a urátová kryštalúria. Pri dlhotrvajúcej renálnej kolike vedie nefrolitiáza niekedy k ataku sekundárnej pyelonefritídy, postrenálnemu akútnemu zlyhaniu obličiek; pri dlhodobom priebehu k hydronefrotickej transformácii obličiek, pyonefróze.

Chronická tubulointersticiálna nefritída je charakterizovaná pretrvávajúcim močovým syndrómom, často kombinovaným s arteriálnou hypertenziou. Proteinúria nepresahujúca 2 g/l je u viac ako polovice pacientov sprevádzaná mikrohematúriou. Kameň sa zvyčajne nezistia, ale zaznamenajú sa epizódy makrohematúrie s prechodnou oligúriou a azotémiou, vyvolané dehydratáciou a respiračnými ochoreniami. U 1/3 pacientov sa zistia bilaterálne dreňové cysty (priemer 0,5 – 3 cm). Typické je skoré pridanie hypostenúrie a noktúrie, ako aj hypertenzie s glomerulosklerózou. Arteriálna hypertenzia je zvyčajne kontrolovaná. Vývoj ťažko kontrolovateľnej hypertenzie naznačuje progresiu glomerulosklerózy a nefroangiosklerózy alebo vznik aterosklerotickej stenózy renálnej artérie.

Akútna nefropatia spôsobená kyselinou močovou sa prejavuje náhle oligúriou, tupou bolesťou v dolnej časti chrbta s dyzúriou a makrohematúriou, často kombinovanou s atakom dnavej artritídy, hypertenznou krízou, atakom renálnej koliky. Oligúria je sprevádzaná uvoľňovaním červenohnedého moču (urátová kryštalúria). Súčasne je koncentračná schopnosť obličiek relatívne zachovaná, vylučovanie sodíka močom sa nezvyšuje. Následne sa oligúria rýchlo mení na anúriu. So zhoršením intratubulárnej obštrukcie tvorbou početných urátových kameňov v močových cestách a v močovom mechúre sa azotémia zvyšuje obzvlášť rýchlo, čo robí z tohto variantu urgentnú formu náhle sa vyskytujúcej dnavej nefropatie.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Formuláre

Dnavá nefropatia sa delí na nasledujúce klinické formy:

• urátová nefrolitiáza;
• chronická tubulointersticiálna nefritída;
• akútna nefropatia spôsobená kyselinou močovou.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnostika dnavá nefropatia

Pacienti s dnou často trpia abdominálnou obezitou.

Laboratórna diagnostika dnavej nefropatie

Laboratórna diagnostika dnavej nefropatie je založená na diagnostike porúch metabolizmu kyseliny močovej: detekcia hyperurikémie (> 7 mg/dl), hyperurikozúrie (> 1100 mg/deň), intracelulárnych kryštálov kyseliny močovej v synoviálnej tekutine.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Inštrumentálna diagnostika dnavej nefropatie

Kryštály kyseliny močovej sa detegujú v obsahu tofov pomocou polarizačnej mikroskopie.

Diferenciálna diagnostika dnavej nefropatie

Je potrebné rozlišovať medzi dnou a sekundárnou hyperurikémiou. Sú známe nasledujúce ochorenia, často sprevádzané poruchami metabolizmu purínov:

• chronická intoxikácia olovom (olovo-nefropatia);
• chronické zneužívanie alkoholu;
• analgetická nefropatia;
• rozšírená psoriáza;
• sarkoidóza;
• berylióza;
• hypotyreóza;
• myeloproliferatívne ochorenia;
• polycystická choroba;
• cystinóza.

Sekundárnu hyperurikémiu vyvolanú liekmi je tiež potrebné odlíšiť od primárnej dny. Medzi lieky, ktoré zadržiavajú kyselinu močovú v obličkách, patria:

• tiazidové a slučkové diuretiká;
• salicyláty;
• NSAID;
• kyselina nikotínová;
• etambutol;
• cyklosporín;
• cytostatiká;
• antibiotiká.

Zvláštny význam sa pripisuje diagnóze chronického zlyhania obličiek (dnavá „maska“ urémie), ktorá výrazne narúša renálne vylučovanie kyseliny močovej.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Liečba dnavá nefropatia

Liečba dnavej nefropatie (akútna forma) sa vykonáva v súlade so zásadami liečby akútneho zlyhania obličiek spôsobeného akútnou intratubulárnou obštrukciou (pozri akútne zlyhanie obličiek ). Pri absencii anúrie a príznakov ureterálnej obštrukcie urátmi (posternálne akútne zlyhanie obličiek) sa používa konzervatívna liečba. Používa sa kontinuálna intenzívna infúzna terapia (400 – 600 ml/h) vrátane:

• izotonický roztok chloridu sodného;
• 4 % roztok hydrogénuhličitanu sodného;
• 5% roztok dextrózy;
• 10 % roztok manitolu (3 – 5 ml/kg/h);
• furosemid (do 1,5 – 2 g/deň, v rozdelených dávkach).

V tomto prípade je potrebné udržiavať diurézu na úrovni 100 – 200 ml/h a pH moču – viac ako 6,5, čo zabezpečuje rozpúšťanie urátov a vylučovanie kyseliny močovej. Súčasne sa alopurinol predpisuje v dávke 8 mg/(kg x deň). Ak sa z indikovanej terapie nedostaví účinok do 60 hodín, pacient sa prevedie na akútnu hemodialýzu.

Liečba dnavej nefropatie (chronická forma) je komplexná a zahŕňa riešenie nasledujúcich problémov:

• korekcia porúch metabolizmu purínov;
• korekcia metabolickej acidózy a pH moču;
• normalizácia krvného tlaku;
• korekcia hyperlipidémie a hyperfosfatémie;
• liečba komplikácií (predovšetkým chronickej pyelonefritídy).

Diéta je nízkopurínová, nízkokalorická; mala by sa kombinovať s dostatočným množstvom alkalických nápojov. Dlhodobé dodržiavanie takejto diéty znižuje hladinu kyseliny močovej v krvi o 10 % (urikozúria - o 200 – 400 mg/deň), pomáha normalizovať telesnú hmotnosť, hladinu lipidov a fosfátov v krvi, ako aj metabolickú acidózu. Pri dnavej nefropatii v štádiu chronického zlyhania obličiek by sa mala používať nízkobielkovinová diéta.

Alopurinol znižuje produkciu urátov a hladinu kyseliny močovej v krvi inhibíciou enzýmu xantínoxidázy. Podporuje rozpúšťanie urátov. Okrem kontroly metabolizmu purínov vedie xantínoxidáza k tvorbe voľných radikálov, ktoré poškodzujú cievny endotel. Hypourikemický účinok alopurinolu koreluje s jeho nefroprotektívnym účinkom spojeným so znížením proteinúrie, produkcie renínu, voľných radikálov, ako aj so spomalením glomerulosklerózy a nefroangiosklerózy.

Indikácie pre použitie alopurinolu:

• asymptomatická hyperurikémia kombinovaná s hyperurikozúriou viac ako 1100 mg/deň;
• dnavá chronická tubulointersticiálna nefritída;
• urátová nefrolitiáza;
• Prevencia akútnej nefropatie spôsobenej kyselinou močovou u onkologických pacientov a jej liečba.

Denná dávka alopurinolu (200 až 600 mg/deň) závisí od závažnosti hyperurikémie. Vzhľadom na možnosť exacerbácie dnavej artritídy je vhodné začať liečbu alopurinolom v nemocnici a kombinovať liek s NSAID alebo kolchicínom (1,5 mg/deň) počas 7 – 10 dní. V prvých týždňoch liečby urátovej nefrolitiázy alopurinolom je vhodné kombinovať ho s liekmi, ktoré zvyšujú rozpustnosť urátov v moči (magurlit, hydrogéncitrát draselno-sodný, hydrogénuhličitan draselný, acetazolamid). Pri chronickej tubulointersticiálnej nefritíde sa dávka alopurinolu znižuje so znižujúcim sa CF a je kontraindikovaný pri ťažkom chronickom zlyhaní obličiek. Alopurinol zvyšuje účinok nepriamych antikoagulancií.

Uricosurické lieky korigujú hyperurikémiu zvýšením vylučovania kyseliny močovej močom. Používajú sa pri asymptomatickej hyperurikémii, dnavej chronickej tubulointersticiálnej nefritíde. Tieto lieky sú kontraindikované pri hyperurikozúrii, urátovej nefrolitiáze, chronickom zlyhaní obličiek. Najčastejšie sa používa probenecid (počiatočná dávka 0,5 g/deň), sulfínpyrazón (0,1 g/deň), benzobromarón (0,1 g/deň). Možná je kombinácia alopurinolu s benzobromarónom alebo sulfínpyrazónom. Losartan má tiež urikozurický účinok.

Citrátové zmesi (hydrogencitrát draselno-sodný, magurlit, blemaren) upravujú metabolickú acidózu, zvyšujú pH moču na 6,5-7 a tým rozpúšťajú malé urátové kamene. Sú indikované pri urátovej nefrolitiáze. Hydrogencitrát draselno-sodný alebo magurlit sa užívajú pred jedlom 3-4-krát denne (denná dávka 6-18 g). Počas liečby je potrebné neustále monitorovanie pH moču, pretože jeho prudká alkalizácia môže viesť ku kryštalizácii fosfátov. Citrátové zmesi sú kontraindikované pri chronickom zlyhaní obličiek, aktívnej pyelonefritíde a mali by sa používať s opatrnosťou pri hypertenzii (obsahujú veľa sodíka). Citrátové zmesi sú neúčinné pri veľkých kameňoch, keď je indikovaná diaľková litotripsia alebo pyelolitotómia.

Antihypertenzíva

Úlohy hypotenznej terapie pri dnavej nefropatii zahŕňajú zabezpečenie nefroprotektívneho a kardioprotektívneho účinku. Pri liečbe by sa nemali používať lieky, ktoré zadržiavajú kyselinu močovú (tiazidové a slučkové diuretiká) a zhoršujú hyperlipidémiu (neselektívne beta-blokátory). Liekmi voľby sú ACE inhibítory, blokátory receptorov angiotenzínu II a blokátory kalciových kanálov.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Hypolipidemické lieky

Statíny (lovastatín, fluvastatín, pravastatín) sa používajú u pacientov s dnou s hladinami LDL > 130 mg/dl. Pri kombinácii statínov s ACE inhibítormi sa zosilňujú hypolipidemické a hypotenzívne účinky a znižuje sa riziko úmrtia na akútny infarkt myokardu znížením koncentrácie C-reaktívneho proteínu v krvi a spomalením hypertrofie ľavej komory. Nefroprotektívny účinok statínov sa tiež zvyšuje pri kombinácii s ACE inhibítormi, čím sa znižuje proteinúria a stabilizuje sa CF.

Predpoveď

Urátová nefrolitiáza a dnavá chronická tubulointersticiálna nefritída sa zvyčajne vyskytujú v jednom zo štádií dlhodobého priebehu chronickej tofovej dny s atakmi dnavej artritídy a vyznačujú sa dlhým priebehom. V 30 – 40 % prípadov je nefropatia prvým príznakom renálnej „masky“ dny alebo sa vyvíja na pozadí atypického kĺbového syndrómu pre dnu (lézie veľkých kĺbov, polyartritída, artralgia). Urátová nefrolitiáza sa často vyznačuje recidivujúcim priebehom s opakovanými epizódami postrenálneho akútneho zlyhania obličiek. Akútna nefropatia kyseliny močovej sa vyznačuje reverzibilným cyklickým priebehom, typickým pre akútne zlyhanie obličiek spôsobené akútnou intratubulárnou obštrukciou. Dnavá chronická tubulointersticiálna nefritída je typicky latentná alebo subklinická. Medzi rizikové faktory pre rozvoj chronického zlyhania obličiek pri dnu patria:

• pretrvávajúca arteriálna hypertenzia;
• proteinúria viac ako 1 g/l;
• pridanie chronickej pyelonefritídy;
• vysoký vek pacienta s dnou.

Dnová nefropatia sa často vyvíja do chronického zlyhania obličiek. Priemerné obdobie tohto prechodu je 12 rokov.

[ 37 ], [ 38 ]