Liečba osteoartritídy: Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID)

Prvým všeobecne známym NSAID bola kyselina salicylová, najprv syntetizovaná v roku 1874; čoskoro sa zistilo, že je účinná pri reumatickej horúčke. V roku 1875 sa na liečbu reumatickej horúčky po prvýkrát použil salicylát sodný. V polovici osemdesiatych rokov 19. Storočia. Salicylát sodný je široko používaný ako liek pre liečenie horúčky rôzneho pôvodu (ako je malária, týfus), reumatickej horúčky, reumatoidnej artritídy a dni. Mladý chemik Felix Hoffman, ktorý pracoval v laboratóriu firmy BAYER v Nemecku, pridá acetylové skupiny na kyselinu salicylovú pre zlepšenie organoleptických vlastností. Tak, pred viac ako 100 rokmi, spoločnosť «Bayer» najprv povolený na farmaceutickom trhu lieku Aspirín a do dnešného dňa kyseliny acetylsalicylovej zostáva jedným z najpredávanejších liekov na svete (viac ako 45 tis. Tun ročne).

Indometacín, ktorý sa objavil na farmaceutickom trhu v roku 1963, bol produktom mnohých rokov hľadania nových protizápalových látok. Čoskoro po podaní indometacínu sa vytvorili také lieky ako ibuprofén, naproxén a ďalšie látky.

Po viac ako storočie po syntéze kyseliny acetylsalicylovej a 40 rokov od zavedenia farmaceutického trhu indometacínu skupiny nesteroidných antireumatík aj naďalej predmetom záujmu a veľa diskusie, a to najmä pokiaľ ide o opatrenia a vedľajších účinkov mechanizmov.

Prvý publikácie, ktorý je uvedený negatívny vplyv kyseliny acetylsalicylovej na sliznice tráviaceho traktu, sa objavil v roku 1938. V endoskopicky u pacientov užívajúcich aspirín bolo zistené, že erózie a chronických peptických vredov .. Niečo neskôr, ďalšie vedľajšie účinky tejto drogy boli popísané. Úspešné využitie kyseliny acetylsalicylovej u pacientov s artritídou prispel k získavanie finančných prostriedkov, nie je horší ako jej výkon, ale oveľa bezpečnejšie, najmä vo vzťahu k tráviacom trakte. Boli vyvinuté lieky, ako je fenylbutazón, indometacín a Fenamáty. Avšak, všetky z nich majúce rovnakú kyselinu acetylsalicylovú, antipyretický, analgetický a protizápalový účinok, spôsobené vedľajšie účinky, ktoré sú typické pre to. Keď sa rôzne chemické skupiny liekov majú rovnaké terapeutické vlastnosti a vyznačujú sa rovnakou sériou vedľajších účinkov, je zrejmé, že ich aktivita je spojená s jedným a tým istým biochemické dráhe.

Po niekoľko desaťročí hľadali farmakológovia a biochemikov mechanizmus účinku NSAID. Riešenie problému vznikol v priebehu prostaglandínu výskumu - skupina biologicky aktívnych látok uvoľňovaných zo všetkých tkanivách okrem erytrocytov a vytvorených pôsobením enzýmu cyklooxygenázy (COX), na uvoľnenie z bunkovej membrány kyseliny arachidónovej. JR Vane a kolegovia z Royal College of Surgeons si všimli, že uvoľňovanie prostaglandínov z senzibilizovaných morčiat pľúcnych buniek je zabránené kyseliny acetylsalicylovej. Za použitia supernatantu z homogenátu buniek poškodených pľúc morčaťa ako zdroj COX, JR Vane et al (1971) našli na dávke závislú inhibíciu tvorby prostaglandínov pôsobením salicylovej a kyseliny acetylsalicylovej a indometacín.

V ďalších štúdiách s použitím rôznych NSAID bolo zistené, že inhibujú nielen COX, ale ich aktivita voči COX koreluje s protizápalovou aktivitou. Útlak COX, a teda potlačenie tvorby prostaglandínov, sa začal považovať za jednotný mechanizmus účinku NSAID.

To znamená, že analgetický a protizápalový účinok NSAID je vzhľadom na inhibíciu COX - kľúčový enzým v metabolizme kyseliny arachidónovej. Prvým krokom v zápalovej kaskády je uvoľnenie polynenasýtených mastných kyselín (vrátane kyseliny arachidónovej) spojených esterovú väzbu s glycerolom fosfolipidov bunkovej membrány, pôsobením fosfolipázy A ₂ alebo C. Voľná kyselina arachidonová je substrát pre PHN synthetasy komplex skladajúci sa z aktívnych centier a COX peroxidáza. COX konvertuje kyselinu arachidonovú na digitalizáciu ₂, čo sa prevádza na PHN ₂ pôsobením peroxidázy. To znamená, že NSAID inhibujú premenu kyseliny arachidónovej na CBC ₂. Ďalej, kyselina arachidonová je substrátom pre 5- a 12-lipooxigenases katalyzujúcich jeho konverziu na biologicky aktívne leikotrieny a gidroksieikozatetraenoikovye kyseliny. PG majú prozápalové vlastnosti, zvyšujú priepustnosť steny cievy a uvoľňovanie bradykinínov.

Akumulácia PG koreluje s intenzitou zápalu a hyperalgézie. Je známe, že akákoľvek periférna bolesť je spojená so zvýšenou citlivosťou špecializovaných neurónov - nociceptorov, čím vzniká signál, ktorý sa považuje za bolesť. Silným induktorom citlivosti na bolesť je PG. Samy o sebe nie sú moderátormi bolesti, sú schopné zvýšiť citlivosť neabsorbérov len na rôzne podnety. Zdá sa, že skleníkové plyny prepnú normálne ("tiché") nociceptory do stavu, v ktorom sú ľahko vzrušené akýmkoľvek faktorom.

Osobitne zaujímavý je objav dvoch izoforiem COX-COX-1 a COX-2, ktoré zohrávajú inú úlohu pri regulácii syntézy PG. Na možnosť existencie dvoch foriem COX, ako prvý hovoriť po zverejnení Masferrer JL et al (1990) výsledky štúdií účinku syntézu bakteriálnej polysacharid skleníkových ľudskými monocytmi in vitro. Autori ukázali, že dexametazón zablokoval zvýšenie syntézy PG pod pôsobením polysacharidu, ale neovplyvnil jeho bazálnu hladinu. Okrem toho bola produkcia PG na tlmivý dexametazón sprevádzaná syntézou nového COX. Dve izoformy COX boli objavené molekulárnymi biológmi, ktorí študovali neoplastickú transformáciu kuriatkových embryonálnych buniek. Zistili, že štruktúra indukovateľnej formy COX sa líši od konštitutívnej formy a je kódovaná inými génmi.

Funkčná aktivita COX-1 a COX-2

Funkcie	Splendor 1	Splendor 2
Homeostatická / fyziologická	Ochrana buniek Aktivácia krvných doštičiek Funkcia obličiek Diferenciácia makrofágov	Rozmnožovanie Funkcia obličiek Prestavba kostného tkaniva Funkcia pankreasu Vaskulárny tón Oprava tkanív
Patologická	Zápal	Zápal Bolesť Horúčka Porušenie proliferácie

COX-1 je konštitutívny enzým, ktorý je neustále prítomný v bunkách rôznych orgánov a reguluje syntézu PG, ktoré zabezpečujú normálnu funkčnú aktivitu buniek. Úroveň aktivity COX-1 zostáva relatívne konštantná, zatiaľ čo expresia COX-2 sa so zápalom zvýši na 80-násobok. Napriek tomu existujú dôkazy, že COX-1 môže tiež zohrávať úlohu pri zápaloch a COX-2 hrá komplexnejšiu úlohu pri regulácii fyziologických a patologických procesov v ľudskom tele. V posledných rokoch sa skúmala úloha COX-2 pri vývoji nielen zápalu, ale aj iných patofyziologických procesov, najmä malígnej transformácie buniek.

Napriek tomu, že obe izoformy COX majú rovnakú molekulovú hmotnosť (71 kD), iba 60% ich aminokyselín je homológnych. Majú tiež odlišné miesta v bunke: COX-1 je hlavne v cytoplazme alebo endoplazmatickom retikule, zatiaľ čo COX-2 je umiestnený perinukleárne a v endoplazmatickom retikule.

COX-2 spôsobuje syntézu PG, ktorá spôsobuje zápal, mitogenézu, proliferáciu buniek a deštrukciu. Výkonnými induktormi aktivity COX-2 sú IL-1, TNF, epidermálne a trombocytárne rastové faktory a iné, tj tie biologicky aktívne faktory, ktoré hrajú úlohu vo vývoji zápalu.

Nedávno sa objavili údaje o významnej úlohe COX-2 vo vývoji hyperalgézie. Podľa všeobecných údajov je COG-2 mRNA schopná byť indukovaná v mieche po vzniku periférneho zápalu. Podľa Ústavu reumatológie RAMS s periférnym zápalom v mozgovomiechovej tekutine zvyšuje hladina PG veľmi citlivá na depresiu COX-2. Nedávne štúdie preukázali, že COX-2 - prírodné (konštitutívny) expresie enzýmu v chrbtovým Xia mozge.Takim, COX-2 indukuje všetky časti prenos bolesti impulzu je miestny, spinálnej a centrálne.

Výsledky nedávnych štúdií "vymazávajú" jasné rozlíšenie medzi COX-1 a COX-2 ako konštitutívne a indukovateľné, ako aj fyziologické a patologické enzýmy. Samozrejme, obe izoformy v niektorých tkanivách môžu vyvolať zápal, zatiaľ čo v iných môže udržať normálnu funkciu buniek.

Podľa najnovších údajov môže existovať aj iná izoforma - COX-3. Skúmanie účinkov inhibítorov COX laboratórnych krýs s experimentálnym zápal pohrudnice do 48 hodín po dráždivý injekcii, vynálezcovia zistili, že selektívne inhibítory COX-2 a neselektívne inhibítorov COX (napr. Indomethacin) vykazujú protizápalovú aktivitu na začiatku zápalovej reakcie, ktorá sa zhoduje s expresiou COX-2. Avšak, po 6 hodinách selektívnymi inhibítory COX-2 bola zastavená pracovať, zatiaľ čo neselektívny naďalej účinku. V tomto čase nebola pozorovaná expresia proteínu COX-2. Najprekvapujúcejšie bol fakt, že po 48 hodinách, kedy je zápalový proces takmer úplne vyriešený, znovu objavil expresie COX-2. Tento COX-2 proteínu neindukuje syntézu prozápalových PGE- ₂ v žiadnom pokuse ex vivo na exogénne kyseliny arachidonovej, ani in vivo. Naopak, v čase, keď produkty pozorované in vivo anti-PG (CHR ₂ a CHR ₂ ) a zástupca čeľade cyklopentenonu (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

Inhibícia COX nových izoformy-selektívne a neselektívne inhibítory COX-2 v intervale medzi 24 h a 48 h po podaní podnetu za následok, že zápal nie je vyriešený (ako u neošetrených zvierat), a pretrvávajú. Podľa DA Willoughbyho a spoluautorov (2000) je opísaný fenomén tretia izoforma COX-COX-3, ktorá na rozdiel od prvých dvoch príčin spôsobuje tvorbu protizápalových prostanoidov.

Bolo preukázané, že NSAID inhibujú aktivitu obidvoch izoforiem COX, ale ich protizápalová aktivita je spojená s depresiou COX-2.

Po štúdiu trojrozmernej štruktúry COX-1 a COX-2 sa zdá, že izoformy sa navzájom líšia hlavne štruktúrou väzobnej zóny so substrátom - kyselinou arachidónovou. Aktívna plocha COX-2 väčšie ako COX-1 a má sekundárny vnútorné vrecko, ktorá hrá dôležitú úlohu, lebo tým, že farmakologické činidlo "chvost", komplementárne k vrecká môžu získať liečivo, ktoré veľkostí sú príliš veľké pre jadro COX-1, ale tvar zodpovedá jadru COX-2.

Väčšina známych NSAID inhibujú predovšetkým COX-1 aktivitu, čo vysvetľuje výskyt komplikácií, ako gastropatia, funkcia obličiek, zhlukovanie krvných doštičiek, encefalopatia, gepatotoksichnostidr.

NSAID vyvolané nežiaduce účinky sa môžu objaviť tam, kde produkovaný NG, najviac zo všetkých - v tráviacom systéme, obličiek, pečene a krvného systému. U starších pacientov, niektoré zmeny (pokles produkcie kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku pohyblivosti žalúdočnej steny a čriev, a prietoku krvi v jej hmotnosť slizničných buniek, zníženie obličkovej plazmový prúd, glomerulárnej filtrácie, tubulárnej funkcie, zníženie celkového objemu vody v tele, znižovanie hladiny albumínu v krvná plazma, zníženie srdcového výdaja) prispievajú k zvýšenému riziku vzniku vedľajších účinkov NSAID. Súčasné podávanie liekov niekoľko skupín (najmä glukokortikoidy), prítomnosť sprievodných ochorení ( ochorenia kardiovaskulárneho systému, obličiek, pečene, bronchiálna astma), tiež zvyšujú riziko toxicity NSAID.

Výsledky štúdií naznačujú výskyt príznakov zo strany tráviaceho traktu u 30% ľudí užívajúcich NSAID. U starších pacientov užívajúcich NSAID výskyt hospitalizácie kvôli rozvoju žalúdočných vredov je 4 krát vyššie ako u ľudí rovnakého veku, ktorí neberú NSA. Podľa artritídy, reumatizmu a Aging Medical Information System (Aramis), y 733 1000 pacientov s osteoartritídou užívať NSA do 1 roka, poznamenaných vážnymi komplikáciami zo zažívacieho traktu. US u pacientov s reumatoidnou artritídou a osteoartritídou zaregistrovať 16.5 tisíc. Úmrtie spôsobených NSAID, porovnateľné úmrtnosť AIDS a významne vyššia ako úmrtnosť od Hodgkinovho lymfómu, rakoviny krčka maternice, mnohopočetný myelóm, alebo bronchiálnej astmy. Podané meta-analýza 16 kontrolovaných štúdií zistili, že relatívne riziko vzniku závažných nežiaducich účinkov (tie, ktoré vedú k hospitalizácii alebo úmrtia) zo strany zažívacieho traktu u pacientov užívajúcich NSAID, bola v Z-krát vyššia ako na ulici, neberie NSAID. Podľa výsledkov tejto meta-analýzy, rizikové faktory vzniku závažných nežiaducich udalostí boli vek nad 60 rokov, ochorenia zažívacieho ústrojenstva (gastritídu, žalúdočný vred) v histórii, kortikosteroidy; Najvyššie riziko nežiaducich reakcií z tráviaceho systému bolo zaznamenané počas prvých troch mesiacov liečby.

Nežiaduce účinky NSAIDs

Nežiaduce účinky z tráviaceho traktu funkčnej poruchy patria, pažeráka, striktúry pažeráka, gastritída, žalúdočné slizničné erózie, vredy, perforácia, gastrointestinálne krvácanie a smrť. Popri dobre známych účinkov NSAID na žalúdočnú sliznicu a dvanástnikových vredov, existuje stále viac dôkazov vývoja vedľajších účinkov na sliznici ako tenkého čreva a hrubého čreva. Popísaný enteropatie indukovanej NSAID, sprevádzaná tvorbou striktúr v tenkého a hrubého čreva, vredy, perforácia, klkov atrofiu sliznice. SE Gabriel a kol. (1991) opísali zhoršenú permeabilitu črevnej steny u pacientov užívajúcich NSAID.

Podľa endoskopických štúdiách NSA môže spôsobiť eróziu a krvácanie do submukozálnej vrstvy v ktorejkoľvek časti tráviaceho traktu, ale najčastejšie v žalúdku a antra prepiloricheskom oddelenia. Vo väčšine prípadov sú erozívne a ulceratívne komplikácie liečby NSAID asymptomatické.

Nedávno sa v mnohých štúdiách zistilo, že len inhibícia COX-1 nemôže vysvetliť mechanizmus tvorby vredov vyvolaných NSAID. Dôležité priame škodlivé účinky NSAID na žalúdočnej sliznici buniek k poškodeniu mitochondrií a poruchou oxidatívny fosforylácie, čo je v rozpore s energetickej procesy v bunke. Je možné, že tvorba vredov vyžaduje prítomnosť dvoch faktorov - potláčanie COX-1 a narušenie oxidačnej fosforylácie. Z tohto dôvodu sú pravdepodobne flurbiprofén a nabumetón - lieky, ktoré neporušujú oxidatívnu fosforyláciu, lepšie tolerované v porovnaní s inými neselektívnymi NSAID.

Pri ďalšom používaní NSAID vývoj vývoja vedľajších účinkov závisí od dávkovania a trvania liečby. Prijatie NSAID počas 3 mesiacov spôsobuje vedľajšie účinky na tráviaci trakt u 1-2% pacientov v priebehu roka - v 2-5%.

V súčasnosti sa diskutuje o možnej úlohe Helicobacter pylori pri vývoji vedľajších účinkov vyvolaných NSAID z tráviaceho systému. Je známe, že 95% pacientov s peptickým vredu dvanástnika infikovaného Helicobacter pylori, pričom vo väčšine prípadov, NSAID vyvolané nežiaduce účinky vyvíjať v žalúdočnej sliznici, kde infekcia je 60 až 80%. Navyše mechanizmus poškodenia sliznice tráviaceho traktu Helicobacter pylori nie je spojený so syntézou PG. Avšak, existujú dôkazy, že NSA mať úlohu v obnovenie vredov, tak aj u pacientov s peptickým vredom histórii existuje riziko nežiaducich účinkov s NSAID terapiou. V súčasnosti nie je známe, či je znížený odstránenie Helicobacter / ry / Ori riziko nežiaducich účinkov zažívacieho traktu u pacientov užívajúcich NSAID.

NSAID môžu spôsobiť vedľajšie účinky v obličkách, vrátane akútneho zlyhania obličiek / prerenální azotémiou, renálna vazokonstrikcia, alergická intersticiálnej nefritídy, nefrotického syndrómu, hyperkalemic / giporeninemichesky gipoaldosteronizm, sodíka a zadržiavanie vody, a odolnosť voči liečbe diuretikami, hyponatriémia. Epidemiologické štúdie však naznačujú nízke riziko vzniku dysfunkcie obličiek pod vplyvom NSAID.

Rizikové faktory vývoja vedľajších účinkov obličiek u pacientov užívajúcich NSAID.

• Prítomnosť patológie obličiek
• Diabetes mellitus
• Arteriálna hypertenzia
• Kongestívne srdcové zlyhanie
• Cirhóza pečene
• Zníženie objemu cirkulujúcej krvi (diuretiká, potenie)

Nefrotoxicita NSAID sa realizuje dvomi mechanizmami - útlakom syntézy PG a idiosynkrézou na NSAID. V podmienkach normálnej perfúzie obličky nevyrábajú skleníkové plyny, takže pri používaní NSAID nie sú vedľajšie účinky. Znížená renálnej perfúzie (s chronickým ochorením obličiek a CHF, dehydratácia, ochorenie pečene, u starších ľudí), sprevádzaná produkciou PGE ₂ a PP ₂. Tieto PG indukujú lokálnu vazodilatáciu na udržanie normálneho krvného prietoku glomerulou a tiež stimulujú diurézu, natriurézu a uvoľňovanie renínu. Ak pacient má NSAID, že má zníženú obličkovej prietok krvi a glomerulárnej filtrácie zvýšenej sekrécie antidiuretického hormónu dochádza chlorid a vodu s retenciou sodíka, inhibujú uvoľňovanie renínu. Existuje stav giporeninémického hypoalldosteronizmu, pravdepodobne vývoja akútneho zlyhania obličiek. Inhibícia COX NSAID môže tiež spôsobiť hyperkaliémiu, najmä u pacientov so sprievodnými ochoreniami, najmä diabetes, ako aj nápravné účinky diuretikum a antihypertenznou liečbou.

Alergická intersticiálna nefritída je prejavom výstrednosti k NSAID je sprevádzaný horúčkou, vyrážkou a eozinofília dochádza po 1-2 týždňoch po nachalaterapii NSAID a podstupuje opačný vývoj na ich zrušenie. Medzi ďalšie prejavy idiosynkrézy voči NSAID patrí nefroza lipoidov a papilárna nekróza.

Napriek tomu, že hepatotoxicita je zriedkavým prejavom intolerancie NSAID, výskyt tohto vedľajšieho účinku sa líši pri použití rôznych liečiv tejto skupiny. Tak, poškodenie pečene pri príjme kyseliny acetylsalicylovej závisí od dávky liečiva a ochorenia - pri systémovom lupus erythematosus a juvenilná reumatoidná artritída hepatotoxicita vyvíja častejšie ako u iných ochorení. Hepatopatia spôsobená použitím kyseliny acetylsalicylovej sa často vyskytuje asymptomaticky, zriedkavo vedie k vzniku chronickej hepatálnej insuficiencie a veľmi zriedkavo k smrteľnému výsledku.

[1], [2], [3], [4], [5]

Typy poškodenia pečene indukované NSAID

Hepatotsellyulyarnыy	Cholestatická	Zmiešaný
Kyselina acetylsalicylová Diclofenac Ibuprofen	Benoxaprofen Naʙumeton	Sulindak Piroksikam Naproxén

Okrem toho existovali údaje o poškodení pečene s nimesulidom.

Väčšina pacientov, ktorí užívajú lieky tejto triedy, sa odkazovať na skupinu starších ľudí, ktorí potrebujú neustále prevenciu akútnych kardiovaskulárnych príhod. Na základe analýzy 181,441 histórie WA Ray et al (2002) k záveru, že aj napriek tomu, že v kombinácii blokovanie COX-1 a COX-2, neselektívne NSAID nevykazujú kardioprotektívnej pôsobenia (na rozdiel od aspirínu v nízkych dávkach), tak, že môžu byť predpísané spolu s kyselinou acetylsalicylovou. Takže, ibuprofen blokuje inhibičný účinok nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej na uvoľňovanie tromboxánu a agregáciu krvných doštičiek, a pomaly pôsobiace diklofenak má meškanie, a preto podobné účinky v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou lepšie. Súčasne konštatoval, že koxiby a acetaminofénu nekonkurujú kyseliny acetylsalicylovej v nízkych dávkach proti funkcie disagregaci. Avšak, kyselina acetylsalicylová môže degradovať NSAID znášanlivosť, ako je ukázané v študijnom triedy. Teda, pri výbere NSAID prijímacej pacient kyseliny acetylsalicylovej v nízkych dávkach, je potrebné vziať do úvahy povahu ich interakcie.

Nesteroidné protizápalové lieky spôsobujúce nežiaduce účinky na strane pečene

Veľmi zriedkavo	Ibuprofen
	Indometacín
	Naproxén
	Oxaprozin
	Piroksikam
Zriedka	Diclofenac
	Fenilbutazon
	Sulindak

V posledných rokoch sa stala naliehavejšou interakcie NSA a antihypertenzív, rovnako ako použitie NSAID u pacientov s arteriálnej hypertenzie. Je známe, že v spojení s potlačením COX-1, potrebné na udržanie mnoho fyziologických funkcií, vrátane prietoku krvi obličkami, NSAID môže neutralizovať účinok mnohých antihypertenzív, predovšetkým s inhibítormi ACE a beta-adrenergných blokátorov. Okrem toho je účinok špecifické inhibítory COX-2 v kardiovaskulárnom systéme sú zle rozumie. V randomizovanej komparatívnej štúdii, užívaní celekoxibu (200 mg / deň) a rofecoxib (25 mg / deň) vo viac ako 800 pacientov s osteoartritídou prijímania antihypertenzíva pre esenciálnej hypertenzie, A. Welton et al (2001) zistili, že systolického krvného tlaku vzrástla u 17% pacientov liečených Rofekoxib a celekoxib berie 11%, a diastolický krvný tlak - 2,3 a 1,5%, v danom poradí. Po 6 týždňoch liečby u pacientov liečených rofecoxib, systolický krvný tlak zvyšuje v priemere o 2,5 mmHg. Art. V porovnaní s počiatočným a v skupine pacientov užívajúcich celekoxib dokonca klesol o 0,5 mm Hg. Art. Autori dospeli k záveru o kompatibilite koxbů a antihypertenzív, ale celecoxib znášanlivosť bola lepšia - menej rozvinuté syndróm opuch a destabilizácie krvného tlaku. Takmer polovica pacientov v oboch skupinách liečiv pripravených hypotenzívny diuretiká číslo, ACE inhibítory, antagonisty vápnika, beta-blokátory monoterapiu zostávajúce pacientov v každej skupine (48,5 a 44,9%, v uvedenom poradí - celekoxib a rofecoxib) a kombinovanej terapie viac ako jedna tretina (37,9 a 37,1%) v každej skupine, - kyseliny acetylsalicylovej v nízkych dávkach. To znamená, že výsledky tejto štúdie ukazujú, zlučiteľnosť špecifické inhibítory COX-2 iné Rofekoxib a celekoxib s rôznymi antihypertenzív, alebo ich kombinácií, rovnako ako kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou, v prítomnosti riziko trombózy.

Okrem sprostredkovaných PG majú NSAID aj ďalšie účinky, ktoré nie sú spojené s PG a COX. Medzi nimi - priamy vplyv na rôzne procesy v bunkách a bunkových membránach. NSAID teda inhibujú aktiváciu a chemotaxiu neutrofilných granulocytov, redukujú produkciu voľných kyslíkových radikálov v nich. Ako lipofilné látky sú NSAID zabudované do lipidovej dvojvrstvy bunkových membrán a tým zabraňujú interakcii medzi proteínmi, inhibujú prenos signálu. Niektoré NSAID in vitro inhibujú vstup fagocytov do zápalovej zóny.

Spolu s inhibíciou syntézy PG, existuje dôkaz o ďalších mechanizmov analgetického účinku NSAID. Patria medzi ne: centrálne opioidnopodobnoe antinociceptívny akcie: blokáda NMDA-petseptorov (zvýšená syntéza kinureninovoy kyselina), sa mení konformácie a podjednotky G-proteínu, inhibícia bolesti aferentných signálov (neurokinínovej, kyselina glutámová), zvýšené hladiny 5-hydroxytryptamínu. Existencia PG-nezávislého mechanizmu nepriamych dôkazov dát disociačných medzi protizápalové (COX-dependentný) a analgetikum (antinociceptívny) účinkov NSAID.

Klasifikácia NSAID

Mnohé NSAID ovplyvňujú syntézu proteoglykánov chondrocytmi in vitro. JT Dinger a M. Parker (1997) navrhli klasifikáciu NSAID na základe ich účinku in vitro na syntézu matricových zložiek chrupavky pri osteoartritíde:

inhibícia:

• indometacín,
• naproxén,
• ibuprofen,
• nimesulid,

neutrálne:

• piroksikam
• naʙumeton,

stimulujúce:

• tenidap,
• aceklofenak.

Avšak extrapolácia výsledkov týchto štúdií do ľudského tela je sporná. GJ Carrol et al (1992) bola vykonaná mesačnej spoločnú ašpiráciu tekutiny z kolena u 20 pacientov s osteoartritídou, ktorí užívali piroxikam, a došlo k miernemu zníženiu koncentrácie keratansulfátu. Napriek tomu, že získané výsledky môžu naznačovať pokles katabolizmu proteoglykánov, ako zdôrazňujú autori, sú možné aj iné interpretácie.

Salicyláty inhibujú aktivitu fosfolipázy C v makrofágoch. Niektoré NSAID in vitro inhibujú produkciu reumatoidných faktorov, inhibujú adhéziu neutrofilov na endotheliální bunky a zníženie expresie L-selektínu, a tým inhibuje migráciu granulocytov v zápalu oblasti.

Ďalším dôležitým biologickým účinkom NSAID súvisiacich s GHG je vplyv na metabolizmus oxidu dusnatého. Tak, NSAID inhibujú NF-kV závislú transkripciu, čo vedie k upchatiu indukovatelné NO-syntázy. Posledné indukované prozápalových cytokínov, produkuje veľké množstvo NO, čo vedie k zvýšeným známky zápalu. - hyperémia, zvýšenie vaskulárnej permeability, atď kyseliny acetylsalicylovej v terapeutických dávkach, inhibuje expresiu indukovatelné NO-syntázy a následnej produkcii NO.

V závislosti od povahy blokovania COX sa NSAID delia na selektívne a neselektívne COX inhibítory. Selektívne inhibítory COX-2 majú menšie spektrum vedľajších účinkov a lepšiu znášanlivosť. Relatívny selektivita NSAID pre každý izomér definovaný ako pomer COX-2 / COX-1 a 1C sa vypočíta z ukazovateľa ₅₀ liečivá pre obe izoformy, ktorá vyjadruje koncentráciu liečiva, ktorá inhibuje syntézu PG o 50%. Koeficient selektivity pod 1 znamená relatívnu selektivitu voči COX-2, zatiaľ čo koeficient nad 1 je relatívna selektivita voči COX-1.

Klasifikácia NSAID v závislosti od ich schopnosti selektívne blokovať aktivitu COX-1 alebo COX-2

Selektívne inhibítory COX-1	Inhibítory COX-1 a COX-2	Selektívne inhibítory COX-2	Vysoko selektívne inhibítory COX-2
Kyselina acetylsalicylová v nízkych dávkach	Väčšina NSAIDs	Meloxicam Naʙumeton Eutomeru Nimesulid	Celecoxib Rofekoksiʙ Flosulid

Na stanovenie selektivity COX NSAID sa používajú rôzne experimentálne modely. Je potrebné poznamenať, že priame porovnávacie štúdie NSAID selektivita získaná v rôznych laboratóriách, nie je možné, pretože 1C ukazovateľov ₅₀ a pomer COX-2 / COX-1 je veľmi rozmanitá aj pri použití rovnakej metodológie. Táto variabilita môže závisieť od typu buniek, použitých ako model, ako je enzymatický prípravok, v dobe inkubácie s NSAID spôsobu indukcie obsah COX-2 proteínu v kultivačnom médiu a ďalšie. Tak napríklad, nabumeton vykazuje COX-2 selektívne vlastnosti v modeli za použitia myších enzým mikrozomálne membrány, ale COX-2 selektivitu nestačí ukázať na ľudského enzýmu v bunkových modeloch alebo mikrozomálnych membrán alebo buniek v ľudskej krvi ex vivo (Patrignani P. A kol., 1994).

Preto, aby sa správnejšie posúdilo selektivita NSAID, je potrebné, aby výsledky boli potvrdené na niekoľkých modeloch. Najznámejšie boli štúdie s použitím ľudských krviniek. Aj keď sa absolútna hodnota môže meniť, poradie pomeru COX-2 / COX-1 je všeobecne rovnaké, keď sa zlúčeniny skúmajú niekoľkými spôsobmi.

Neselektívne inhibítory COX neztratili svoju relevanciu v dôsledku ich vysokej protizápalovej aktivity, výrazného analgetického účinku, ale ich použitie je spojené s vyššou pravdepodobnosťou vzniku vedľajších účinkov.

Existuje niekoľko desiatok NSAID, ktoré sú podobné chemickým, farmakologickým vlastnostiam a mechanizmu účinku.

K dnešnému dňu neexistuje jednoznačný dôkaz o nadradenosti jedného NSAID v porovnaní s inou účinnosťou. Aj keď sa podľa multicentrickej štúdie objavia výhody lieku v tejto skupine, toto nie je často potvrdené v rutinnej klinickej praxi. Je však reálne odhadnúť a porovnať toleranciu NSAID. Bezpečnosť je hlavným rysom, ktorým sa lieky tejto skupiny líšia.

LINK štúdium v multicentrickej štúdie ukazujú, že dlhodobé užívanie indometacínu v 2-násobne zvýšená strata kĺbovej chrupavky v porovnaní s placebom. Pri liečbe diklofenakom sa častejšie pozoruje hepatotoxicita. Aseptická meningitída je zriedkavá, ale závažná vedľajšia reakcia na užívanie ibuprofenu a sulindacu. Cystitída je komplikácia, ktorá sa pozoruje u kyseliny tiaprofenovej; Alveolitída môže byť vyvolaná naproxenom, indometacín spôsobuje ospalosť. Zmeny vo vzorci krvi, ako aj rôzne kožné vyrážky môžu príležitostne nastať, keď sa užívajú všetky NSAID. Súbor N. Bateman (1994), medzi neselektívnych NSAID sú bezpečné ibuprofén a diclofenac, a najtoxickejšia - piroxikam a azapropazón. Avšak D. Henry a spoluautori (1996) zistili, že tolerancia ibuprofénu vo vysokých dávkach sa neodlišuje od tolerancie ibuprofenu a indometacínu. V rovnakej dobe, účinnosť a bezpečnosť z derivátov kyseliny propiónovej vytvorili základ pre uvoľnenie OTC formulácií týchto liekov (ibuprofen, ketoprofen a naproxén), ktoré sú široko používané pre zmiernenie bolesti rôznych etiológiou.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Klasifikácia NSAID podľa chemickej štruktúry

I. Deriváty kyselín
Arylkarboxylové kyseliny
A. Deriváty kyseliny salicylovej (salicyláty)	B. Deriváty kyseliny antranilovej (fenamáty)
Kyselina acetylsalicylová	Kyselina flufenamová
Diflunisal	Kyselina mefenamová
Trisalicylát	Kyselina meklofenamová
Benorilat	Kyselina niflumová
Salicylát sodný	Kyselina jedovatá
Arylalkánové kyseliny
A. Deriváty kyseliny aryloctovej	B. Deriváty kyseliny heteroaryloctovej
Diclofenac	Tolmetin
Fenclofenac	Zomepirac
Alclofenac	Kloperak
Fentiazac	Ketorolac
B. Deriváty indolu / indoleoctovej kyseliny	D. Deriváty kyseliny arylpropiónovej
Indometacín	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofén
Eutomeru	Ketoprofén
Acemetacin	Naproxén
	Fenoprofenem
	Fenbufén
	Suprofen
	Indoprofen
	Kyselina tiaprofenická
	Pirprofen
Enolové kyseliny
A. Pyrazolónové deriváty pyrazolidíndiónov)	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Piroksikam
Oxford Watch	Sudoxicam
Azapropazón	Meloxicam
Feprazon	Feprazon
II. Nekyslé deriváty
Flurprokvazon	Proquazonu
Flumizol	Tiaramid
Tinoridin	Bufexamak
Kolhitsin	Epirizol
Naʙumeton	Nimesulid
III. Kombinované prípravky
Diklofenak + misoprostol
Fenylbutazón + dexametazón a iné.

Vzhľadom k závažným vedľajším účinkom tráviaceho systému spôsobené NSAID sú závislé od dávky lieku, predpísať COX-neselektívny pacienta NSAID s osteoartritídou pre úľavu od bolesti by mala byť nízka, tj. E. "Analgetikum" dávka, ktorá môže byť zvýšená na "protizápalové ", Ak sa prvý z nich ukázal ako neúčinný. U pacientov s rizikom COX-neselektívnych NSAID, dokonca aj v nízkych dávkach sa má podávať v kombinácii s gastroprotectives.

6-mesačnej placebom kontrolovanej klinickej štúdii sliznice (misoprostol komplikácia vredov Výsledky posúdenia bezpečnosti) pridanie syntetický analógový skleníkových plynov misoprostol (800 ug / deň) na NSAID za následok nižší výskyt závažných nežiaducich účinkov od tráviaceho systému na 40% v porovnaní s placebom. V rovnakej dobe, aj cez veľký počet pacientov vyšetrených (cca 9000 tis.), Redukcia sa misoprostol rizikom vedľajších účinkov takmer dosiahli štatistickej významnosti (p = 0,049). Okrem toho, recepcia misoprostol v kombinácii s inými dávke závislých nežiaducich účinkov, najmä hnačky. Misoprostol v dávke 400 mg / deň, je lepšie tolerovaná ako 800 mcg / deň, ale podľa fibrogastroskopii spôsobuje menej žalúdok účinok.

Ako alternatíva, je vhodné použiť antagonistami misoprostol H ₂ receptorov (napr, famotidín) blokátorov alebo inhibítorov protónovej pumpy (napr omeprazol). Obidve skupiny liekov preukázali účinnosť pri liečbe a prevencii vredov vyvolaných NSAID pri štúdiách s použitím fibrogastroskopie. Avšak, v obvyklých terapeutických dávkach H ₂ -antagonisty boli menej účinné ako misoprostol, omeprazol, vzhľadom k tomu, že nie je horší výkon pri liečbe vredov vyvolaných NSAID, vyznačujú lepšiu znášanlivosť a vyznačuje nižšiu cenu relapsu.

Meloxikam je selektívny inhibítor COX-2. Bezpečnosť meloxikamu in vivo a jeho účinnosť u pacientov s osteoartritídou je zaznamenaná v mnohých publikáciách.

Hlavnou úlohou multicentrickej, prospektívna, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii meloxikam Veľkokapacitné International Study Safety Assessment (MELISSA) bolo preskúmať toleranciu meloxikamu (na Ukrajine je registrovaná a používal liek Movalis produkčná spoločnosť «Boehringer Ingelheim») vo veľkom relatívne non-randomizovaných skupín pacientov a doplnenie údajov získaných iné štúdie v obmedzenejšom prostredí (Hawkey C. A kol., 1998). Ako referenčný prípravok diclofenac bol vybraný - prípravok s relatívne nízku úroveň toxicity do zažívacieho traktu. Podľa štúdií Distel M. A kol (1996) a J. Hoši et al (1996), je dávka meloxikamu je 7,5 mg / deň bolo odporúčané používať krátky kurz počas exacerbácie symptómov osteoartritídy. Do štúdie bolo zahrnutých 10,051 pacientov s osteoartritídou, ktorí boli rozdelení do troch skupín v závislosti na spracovanie prijatých (meloxicam - 7,5 mg / deň, lieková forma diklofenaku s modifikovaným uvoľňovaním účinnej látky - 100 mg / deň alebo placebo po dobu 28 dní) , V skupine liečenej meloxikamom, hlásené podstatne menej vedľajších účinkov na zažívací systém, ako u pacientov liečených diklofenakom (obr. 99). Meloxikam skupina 5, a v skupine diklofenaku u 7 pacientov malo vážne vedľajšie účinky (ulcerogénne akčné vredu perforácie, gastrointestinálne krvácanie) (p> 0,05). Endoskopicky u 4 pacientov liečených diklofenakom, komplikácie vredov sú detekované, zatiaľ čo tie, ktoré nie sú uvedené v skupine meloxikamu. V skupine meloxikamu celkovej dĺžke hospitalizácie z dôvodu nežiaducich účinkov bola 5 dní, zatiaľ čo v skupine diklofenaku - 121 dní. Medzi odmietnuť liečbu v súvislosti s 254 (5,48%) pacientov sa meloxicam a 373 pacientov (7,96%) - diklofenak (p <0,001). Vedľajšie účinky zažívacieho traktu boli príčinou zlyhania pacientov pokračovať v liečbe v 3,02% prípadov v skupine meloxikamu a 6,14% diclofenac skupiny (p <0,001). Avšak, významne väčší počet pacientov liečených meloxikamom, odmietli ďalšie spracovanie z dôvodu jeho nedostatočnej účinnosti (80 4635 v skupine 49 meloxikamu a diklofenaku v 4688 skupine, p <0,01). V skupine pacientov užívajúcich diklofenak, tiež zaznamenala výrazné zlepšenie na bolesti VAS ako v skupine meloxikamu. Výsledky teda ukazujú, že meloxikam významne lepšiu znášanlivosť v porovnaní s inými NSAID, vrátane diklofenaku, ktoré môžu byť spôsobené COX-2 selektivitou, ako aj ďalšie faktory (napr., Dávka).

Metaanalýza 10 randomizovaných porovnávacích štúdií účinnosti a / alebo toleranciu meloxikamu v dávkach 7,5 mg / deň a 15 mg / deň a referenčné NSAID (piroxikam - 20 mg / deň, diklofenak - 100 mg / deň, naproxén - 750 mg / deň) ukázalo sa, že prvý spôsobil podstatne menej vedľajších účinkov v porovnaní s referenčnými NSAID (relatívny pomer - OS - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Najmä u pacientov liečených meloxikam, zriedka zmienil ulcerogenním akcie, vredov perforácie a krvácania do gastrointestinálneho traktu (OS = 0,52,95% CI 0,28-0,96), málokedy odmietli ďalšiu liečbu v súvislosti s rozvojom nežiaduce účinky (OS = 0,59, 95% CI 0,52-0,67), a menej často sťažovali dyspepsia (OS = 0,73,95% CI 0,64-0,84).

Nimesulid je NSAID, ktorý je chemicky odlišný od ostatných členov tejto triedy bez kyslých vlastností. Nimesulid je reprezentantom relatívne novej skupiny derivátov sulfonanilidu (Bennett A., 1996). Zaujímavé je, že najskôr bol nimesulid charakterizovaný ako slabý inhibítor COX, ktorý sa zistil v rôznych štúdiách in vitro. Predpokladalo sa, že pre nimesulid je dôležitý mechanizmus "non-staglandínu". Podľa JR Vane a RM Boning (1996) je selektivita nimesulidu stanovená in vitro za použitia systému intaktných buniek 0,1.

Farmakokinetika dôsledku nielen na jeho selektivitu pre COX-2, ale s funkciou svojej chemickej štruktúry (v porovnaní s inými NSAID, nimesulid má slabé kyslé vlastnosti) a polčas rozpadu času (y nimesulid - 1.5-5 hodiny pri piroxicam - asi 2 dni).

Blokovanie enzýmu fosfodiesterázy IV tiež spôsobuje ďalšie pozitívne účinky nimesulidu:

• potlačenie výroby voľných kyslíkových radikálov,
• blokovanie metaloproteáz (stromelysín (proteoglykanázu) a kolagenázy)
• antihistaminový účinok.

Výsledky mnohých štúdií naznačujú vysokú účinnosť a bezpečnosť nimesulidu u pacientov s osteoartritídou. V dvojito slepej štúdii kontrolovanej placebom P. Blardi et al (1991) študovali účinnosť nimesulidu u 40 pacientov s "osteoartritída rôznych lokalizáciách" nimesulidu a bolo zistené, výhodu zníženie závažnosti bolesti kĺbov a ranná stuhnutosť. V inej štúdii podobnej konštrukcie RL Dreiser et al (1991) zistili, významnú výhodu nimesulidu v porovnaní s placebom v liečbe 60 pacientov s osteoartritídy kolena po dobu 2 týždňov, podľa VAS bolesti a API Lequesneho, výskyt nežiaducich účinkov v skupine pacientov , ktorí dostali liek, neprekročili hodnotu v skupine s placebom.

V tabuľke. Sú zhrnuté výsledky kontrolovaných štúdií, ktoré porovnávajú účinnosť a bezpečnosť nimesulidu s referenčnými NSAIDs. Dĺžka liečby v týchto štúdiách sa pohybovala od 3 týždňov do 6 mesiacov, nimesulidu a referenčné liečivá, v terapeutických dávkach, s výnimkou štúdia vykonaná V. Fossaluzza et al (1989), pričom denná dávka naproxénu (500 mg) bol zjavne nedostatočné.

Celekoxib je prvým predstaviteľom skupiny COX-2 špecifických inhibítorov koxibu. Droga spĺňa všetky kritériá pre COX-2 špecifických NSAID - inhibuje COX-2 in vitro a in vivo, vykazuje protizápalový a analgetický účinok u ľudí, dávky potrebné pre inhibíciu syntézy PG v žalúdku a zhoršený agregáciu krvných doštičiek in vivo, mnohonásobne vyššia terapeutický. Pre inhibíciu COX-1 by mal celekoxib koncentráciu 375 krát vyššia ako pre potlačenie COX-2.

Jeden z prvých veľkých porovnávacích štúdií účinnosti celekoxibu (Ukrajina registrovaný liek Celebrex, ktorý je spoločne podporovaný spoločnosťou «priazeň» a «Pharmacia Corp.») bola štúdia vykonaná L. Simon et al (1999), v ktorom 1149 pacientov s osteoartritídou boli rozdelené do niekoľkých skupín: celecoxib pri 100, 200 a 400 mg 2 x denne (240.235 a 218 pacientov, v tomto poradí), naproxén 500 mg 2 x denne (225 pacientov) a placebo (213 pacientov). Účinnosť oboch liekov bola významne vyššia ako placebo. Frekvencia detekované endoskopicky vredy sliznice membrán tráviacom trakte skupine s placebom bol 4%, že nebola odlišná od u celekoxibu (100 mg, 2 krát denne - 6%, 200 mg 2 x denne - 4% , v dávke 400 mg dvakrát denne - 6%, p> 0,05 vo všetkých prípadoch). Frekvencia lézií zažívacieho traktu u pacientov liečených naproxenom bola signifikantne vyššia - 26% (p <0,001 v porovnaní s placebom a všetkých dávkach celekoxibu).

CLASS ( z Celecoxib dlhodobých študijného Arthritis Safety) - multicentrickej (386 lokalít) kontrolovanej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii znášanlivosti celekoxibom u 8059 pacientov s osteoartrózou a reumatoidnej artritídy. Štúdia liek sa podával v dávke 400 mg 2 alebo 4-krát denne, tj, v dávke 2 alebo 4-krát vyššia, než je povolený FDA pre pacientov s reumatoidná artritída a osteoartritída, kým referenčná liečivá podávané v terapeutických dávkach: .. Ibuprofen dávka 800 mg trikrát denne a diklofenak v dávke 75 mg dvakrát denne. Okrem toho, pre prevenciu akútnych kardiovaskulárnych príhod nechá kyselina acetylsalicylová v dávke nižšej ako 325 mg / deň. Tieto výsledky naznačujú, že výskyt nežiaducich účinkov z horného gastrointestinálneho traktu pomocou celekoxib v dávke 2-4 krát väčšia ako maximálne terapeutické, po dobu 6 mesiacov, menej než-li porovnaní lieky (ibuprofén a diclofenac) v štandardné terapeutické dávky. Pacienti užívajúci NSAID boli významne častejšie ako Celecoxib v liečbe, pozorovať vývoj symptomatických vredov v hornej časti gastrointestinálneho traktu a jeho komplikácií (perforácia, stenóza, krvácanie) - v skupine Celecoxib frekvencia týchto nežiaducich účinkov bol 2,08%, v skupine porovnávacích liekov - 3,54% (p = 0,02). V podrobnejšom štatistickej analýzy neukázalo žiadne významné rozdiely vo výskyte komplikácií žalúdočných a dvanástnikových vredov medzi študijných skupín (0,76 a 1,45%, v uvedenom poradí, p = 0,09). Podľa autorov, to bolo spájané s prijímacej časti pacientov (> 20%) kyseliny acetylsalicylovej - z tohto výskytu populácie pacientov komplikácií peptických vredov v Celecoxib skupín a porovnávacie látky boli v tomto poradí 2,01 a 2,12% (p = 0,92) , frekvenciu symptomatických vredov a ich komplikácií - 4,7 a 6% (p = 0,49). Zároveň sa u pacientov bola zistená neberie aspirín štatisticky významné rozdiely medzi incidenciou komplikácií pepticheskihyazv celekoxibu skupiny (0,44%) a NSAID (1,27%, p = 0,04), a frekvencia symptomatických vredov a ich komplikácie (1,4 a 2,91%, respektíve, p = 0,02). Avšak, výskyt nežiaducich účinkov kardiovaskulárny systém a NSAID Celecoxib skupín je rovnaká bez ohľadu na kyselinu acetylsalicylovú. Tak, podľa TRIEDY štúdie celekoxibe v dávkach vyšších ako terapeutické jeden, vyznačujúci sa nižším výskytom symptomatická vredov hornej časti gastrointestinálneho traktu, v porovnaní s NSAID v štandardných dávkach. Súbežná terapia kyseliny acetylsalicylovej v nízkych dávkach viedli k zhoršeniu celecoxib znášanlivosti u pacientov s osteoartritídou a reumatoidnej artritídy.

Vzhľadom k tomu, že celekoxib neinhibuje doštičiek COX-1, a tým, na rozdiel od neselektívnych NSAID žiadny účinok na agregáciu krvných doštičiek, v poslednej dobe intenzívne diskutuje možné zvýšenie frekvencie kardiovaskulárnych príhod, vzhľadom k Hyperkoagulácia (infarktmiokarda, mŕtvica), bolo opísané skôr u pacientov užívajúcich ďalší špecifický inhibítor COX-2 - rofecoxibu. Avšak, keď analýza databázy, ktorý zahŕňal viac ako 13 000 pacientov, ktorí boli liečení celekoxibom, a výsledky CLASS štúdii u pacientov s OA a RA neodhalili žiadne zvýšenie početnosti týchto komplikácií.

Cieľom ďalšej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej randomizovanej štúdie bolo porovnať účinnosť a znášanlivosť celekoxibu 200 mg / deň a diklofenaku 150 mg / deň u 600 pacientov s OA kolena. Dynamika primárnych kritérií účinnosti (VASH a WOMAC) na pozadí liečby celekoxibom a diklofenakom počas 6 týždňov bola výraznejšia než v skupine s placebom. Súčasne nebol štatisticky významný rozdiel v účinnosti medzi pacientmi užívajúcimi celebrex a diklofenak. U 51% pacientov boli pozorované vedľajšie účinky (v skupine s placebom, 50% v skupine s celekoxibom - 50% av skupine s diklofenakom - v 54% prípadov).

Vzhľad periférny edém, nadúvanie a bolesti svalov boli častejšie v skupine Celecoxib a diklofenaku, než v skupine s placebom: Ďalšie vedľajšie účinky sa vyskytli s rovnakou frekvenciou u pacientov liečených celekoxibom a placebom. U pacientov liečených diklofenakom, častejšie než v skupine s celekoxibom a placebom bol zaznamenaný vedľajšie účinky na tráviaci systém (25, 19 a 18%, v tomto poradí), medzi nimi - dyspepsia, hnačka, bolesti brucha, nevoľnosť a zápcha. Okrem toho, v skupine diklofenaku, štatisticky významné zvýšenie pečeňových enzýmov, sérového kreatinínu a zníženie koncentrácie hemoglobínu v porovnaní s placebom. V skupine s celekoxibom neboli identifikované žiadne takéto javy. Je možné urobiť záver, že účinnosť celecoxib 200 mg / deň vo zmiernenie symptómov osteoartrózy kolenného kĺbu je ekvivalentná diklofenaku v dávke 150 mg / deň, ale ten je lepšie bezpečnosť celecoxib a znášanlivosti.

Výsledky nedávnej štúdie ukazujú zapojenie COX-2 v normálnom vývoji obličiek v priebehu embryogenézy a udržiavanie rovnováhy elektrolytov, vyžadujú viac hĺbkovú štúdiu o nefrológie a kardiovaskulárnych vedľajších účinkov Celecoxib. Okrem toho redukcia dát z iných špecifických COX-2 inhibítor rofecoxib antihypertenzného účinku ACE (ACE) a na dávky závislé zvýšenie krvného tlaku a rozvoj periférne opuchy. Je preto zvlášť veľký záujem, sú údaje A. Whelton et al (2000), ktorý analyzoval výsledky 50 klinických štúdií, ktoré zahŕňajú viac ako 13.000 pacientov, z ktorých asi 5000 prijaté celecoxib nie menej ako 2 roky.

Najčastejšie vedľajšie účinky boli periférny edém (2,1%), arteriálna hypertenzia (0,8%), ale ich vývoj nezávisel od dávky a trvania liečby. Vo všeobecnosti frekvencia periférneho edému u pacientov užívajúcich celekoxib sa nelíšila od frekvencie u pacientov liečených placebom a bola nižšia ako u neselektívnych NSAID. Vývoj edému neviedlo k zvýšeniu telesnej hmotnosti alebo zvýšenie krvného tlaku v celej skupine, a u pacientov s rizikovými faktormi pre vznik komplikácií pacientov, napríklad u pacientov liečených diuretikami. Neboli pozorované žiadne negatívne interakcie celekoxibu s beta-adrenergnými blokátormi, blokátormi kalciového kanála, ACE inhibítormi a diuretikami. Všetky tieto údaje silne naznačujú, že celecoxib má nielen priaznivý profil bezpečnosti s ohľadom na tráviaceho traktu, ale tiež dobre znášaný u pacientov s vysokým rizikom NSAID indukované poškodenie obličiek a ochorenia kardiovaskulárneho systému. To znamená, že vývoj nefrologická a kardiovaskulárne nežiaduce účinky nie sú špecifické triedy sa rozumie vlastnosť, inhibítorov COX-2 a, pravdepodobne v dôsledku výstrednosti na rofecoxib alebo jeho metabolitov.

Predbežná analýza ukázala farmakoekonomické výhody celecoxib v porovnaní s neselektívnymi NSAID u pacientov s rizikom rozvoja závažných komplikácií NSAID indukované v gastrointestinálnom trakte na základe zabránenie ich cenu (použitie misoprostol alebo omeprazolu). Napríklad u pacientov s RA bez rizika výskytu NSAID gastropatia týchto komplikácií je 0,4%. Za predpokladu, že celekoxib znižuje výskyt komplikácií o 50%, bude prevencia komplikácií možné pozorovať len u 1 z každých 500 pacientov. V rovnakej dobe, u starších pacientov, s 5% riziko komplikácií vyvolaných NSAID, liečba celecoxib môže zabrániť rozvoju už v 1 z 40 pacientov. To bolo základom pre zahrnutie inhibítory COX-2 (a predovšetkým celecoxib) v terapii OA v amerického štandardu (ACR, 2000).

Cieľom našej štúdie bolo optimalizovať kvalitu liečby na základe zaradenia inhibítora OA-COX-2 celekoxibu do liečebného komplexu a študovať jeho vplyv na kvalitu života pacientov.

Bolo vyšetrených 15 pacientov s OA vo veku 49-65 rokov, priemerná doba trvania ochorenia bola 5,0 ± 2,3 roka. Povinným kritériom na zaradenie do štúdie bola prítomnosť kolenných kĺbov. U 10 pacientov s OA bola diagnostikovaná II. Rádiografická fáza, u 5 pacientov - III. Doba prania pre NSAID bola najmenej 7 dní pred začiatkom štúdie. Pacienti s OA dostávali celekoxib v dávke 200 mg / deň počas 3 mesiacov.

Pre stanovenie účinnosti liečby u pacientov s osteoartritídou boli hodnotené Lequesne Index, bolesti VAS, úspech liečby podľa pacienta a lekára. U všetkých pacientov s osteoartritídou pred a po priebehu terapie vykonáva ultrasonografia kolenné kĺby na prístroji SONOLINE Omnia (Siemens) vedenie snímača 7,5L70 (frekvencii 7,5 MHz) «» orto režimu v pozdĺžnych a priečnych rovinách. Pri ultrazvukovom vykonáva vrstvený posúdenie kĺbového puzdra a jeho synoviálnej membrány a synoviálnej tekutine hyalínových chrupavky, kosti a epifýzy periartikulárnych tkanív.

Kvalita života bola hodnotená pomocou dotazníka SF-36.

U pacientov s OA na pozadí liečby celekoxibom sa závažnosť bolesti u VAS znížila o 54%, Lekenov index o 51%. Pacienti hodnotili účinnosť liečby celekoxibom ako veľmi dobrý a dobrý (9 a 6 osôb).

Podľa analýzy škály SF-36 nie je vplyv ochorenia na emočný stav, fyzické funkcie a duševné zdravie pacientov veľmi významný. Zaznamenalo sa veľké množstvo pozitívnych reakcií na liečbu.

Tolerubilita liečby je hodnotená ako dobrá a veľmi dobrá ako lekárom, tak pacientom. Nevoľnosť sa pozorovala u 1 pacienta, 2 - bolesti v epigastrickej oblasti a v pravom hornom kvadrante pri 1 - znížení zrakovej ostrosti (neboli žiadne objektívne zmeny v vyšetrení oftalmológa).

Všetky vedľajšie účinky zmizli sami a nevyžadovali zrušenie alebo zníženie dávky lieku.

U 85% pacientov s osteoartrózou navrhnutá schéma terapie umožnila úplne zastaviť bolesť a predchádzajúca zaznamenaná synovitída (podľa klinického vyšetrenia, ultrazvuk) sa nenašla u žiadneho z pacientov.

Pod vplyvom komplexnej terapie sa u pacientov významne zlepšila väčšina ukazovateľov kvality života a najmä denná aktivita a emočný stav.

Ďalším predstaviteľom skupiny COXIB je rofecoxib. Účinnosť Rofekoxib u pacientov s osteoartritídou (v dávke 12,5 mg / deň a 25 mg / deň), reumatoidná artritída (25 mg / deň) a bolesti syndróm v dolnej časti chrbta (25 mg / deň) bola nainštalovaná rad klinických štúdií. Podľa dvojito slepej, placebom kontrolovanej randomizovanej komparatívnej štúdii vzťahujúcich celekoxib v dávke 200 mg / deň (63 pacientov s osteoartritídou kolena) a rofecoxib 25 mg / deň (59 pacientov s osteoartritídou kolena), po 6 týždňoch liečby, žiadne štatisticky významné rozdiely v pozitívnu dynamiku kľúčových charakteristikám u pacientov užívajúcich celekoxib a Rofekoxib bolo zistené (p> 0,55), zatiaľ čo zmeny v indexy boli významne vyššia ako v skupine s placebom (p <0,05). Celkový počet nežiaducich účinkov v skupinách celecoxib a rofecoxib bol rovnaký, ale v prvých oveľa menej značených nežiaducich účinkov zažívacieho traktu, čo naznačuje lepšiu znášanlivosť v porovnaní s celekoxib Rofekoxib v skúmaných dávkach.

[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]