Proteín vírusu Epstein-Barrovej zvyšuje aktivitu génov rakoviny v HPV-pozitívnych bunkách krčka maternice

Vedci preukázali, že jadrový antigén EBNA1 vírusu Epstein-Barrovej je schopný zvýšiť expresiu dvoch bunkových génov spojených s progresiou nádoru naraz - Derlin1 (DERL1) a PSMD10 ( gankyrín ) - v modelovej línii rakoviny krčka maternice HeLa. V experimente boli porovnané tri skupiny buniek: s expresiou EBNA1, s „prázdnym“ kontrolným plazmidom a bez transfekcie. Po izolácii RNA bola hladina mRNA meraná pomocou RT-qPCR a boli vyhodnotené rozdiely (Mann-Whitney, p < 0,05). Výsledok: na pozadí EBNA1 sa DERL1 zvýšil približne 3-násobne (p ≈ 0,028), PSMD10 - približne 2-násobne (p ≈ 0,02-0,03); zmeny v ZEB1 a CNN3 boli štatisticky nevýznamné. Autori naznačili, že takéto transkripčné „skrútenie“ môže podporovať prežitie nádorových buniek a urýchľovať progresiu rakoviny krčka maternice, najmä v kontexte možnej koinfekcie HPV+EBV.

Pozadie štúdie

Rakovina krčka maternice je takmer vždy spojená s pretrvávaním vysoko onkogénnych typov HPV, ale stále viac dôkazov naznačuje úlohu koinfekcií pri urýchľovaní malignity a progresie. Vírus Epstein-Barrovej (EBV) sa často nachádza v tkanivách krčka maternice v spojení s HPV; meta-prehľady a série prípadov spájajú tento „duet“ s vyššími stupňami dysplázie a nepriaznivými molekulárnymi znakmi. Predpokladá sa, že EBV môže zosilniť transformačné signály HPV, zvýšiť bunkovú rezistenciu voči apoptóze a prerobiť mikroprostredie nádoru.

Kľúčový latentný proteín EBV, EBNA1, je prítomný takmer vo všetkých nádoroch spojených s EBV. Udržiava počet kópií epizómov, reguluje vírusové promótory a je schopný ovplyvňovať transkripciu bunkových génov, čím jemne dolaďuje expresné siete hostiteľa. Vďaka týmto vlastnostiam je EBNA1 pravdepodobným kofaktorom v karcinogenéze a kandidátskym cieľom pre intervencie v EBV-pozitívnych epitelových nádoroch.

Gény spojené s kontrolou kvality a degradáciou bielkovín sa považujú za potenciálne „uzly“ takéhoto účinku. Derlin1 (DERL1) je súčasťou dráhy ERAD (ER odstránenie chybne zložených proteínov), ktorá pri hyperaktivácii podporuje prežitie stresovaných rakovinových buniek; PSMD10 (gankyrín) je regulačná podjednotka proteazómu, o ktorej je známe, že potláča dráhu p53/RB a zvyšuje proliferáciu. Oba gény boli opakovane opísané ako proonkogénne v rôznych modeloch, a preto sú zaujímavé ako čitatelia vplyvu EBV na bunkové prostredie.

V tejto súvislosti nová štúdia v časopise Genes & Cancer testuje, či EBNA1 dokáže priamo „naladiť“ expresiu DERL1 a PSMD10 v bunkách rakoviny krčka maternice (model HeLa) a tým prispieť k fenotypu prežitia/rezistencie. Autori hodnotia hladiny mRNA cieľových génov v porovnaní s kontrolami a diskutujú o výslednom signálnom vzore ako o možnom molekulárnom podpise EBV počas koinfekcie s HPV.

Prečo je to dôležité?

HPV je hlavným etiologickým faktorom rakoviny krčka maternice, ale na malígnu transformáciu sú často potrebné ďalšie „kofaktory“. EBV je známy ako onkovírus v epitelových a lymfoidných nádoroch a často sa nachádza v tkanivách krčka maternice spolu s HPV. Naša práca ukazuje, že jeden z kľúčových latentných proteínov EBV priamo posúva expresiu génov zapojených do stresu ER (DERL1) a regulácie dráhy proteazóm/p53-RB (gankyrín, PSMD10), a nastoľuje tak praktickú otázku: môže EBV zvýšiť odolnosť buniek krčka maternice voči apoptóze a liečbe, čím sa nádor stane „životaschopnejším“?

Koho sa presne „dotýka“ EBNA1?

• DERL1 (Derlin1) je membránový proteín endoplazmatického retikula, ktorý sa podieľa na systéme odstraňovania chybne zložených proteínov (ERAD); jeho nadmerná expresia je spojená s rastom/migráciou buniek a rezistenciou voči apoptóze.
• PSMD10 (gankyrín) je regulačná podjednotka 26S proteazómu; negatívne ovplyvňuje p53 a RB1 prostredníctvom osi MDM2/CDK4, čím podporuje proliferáciu a prežitie nádoru.
• ZEB1 je transkripčný regulátor epitelovo-mezenchymálneho prechodu (EMT); zvýšená expresia často sprevádza inváziu a rezistenciu na liečivá.
• CNN3 - kalponín-3 súvisiaci s aktínom; spojený s migráciou/metastázami v niektorých solídnych nádoroch.

Ako čítať tieto údaje bez zbytočného humbuku

Ide o in vitro model na jednej bunkovej línii (HeLa), merania sú iba na úrovni mRNA bez potvrdenia proteínovými testami (Western, imunohistochemický test), funkčné dôsledky (proliferácia, invázia, apoptóza) neboli testované. Neexistuje porovnanie s normálnym cervikálnym epitelom a s inými stavmi HPV, čo znamená, že prenosnosť výsledkov do klinickej praxe je obmedzená. Vďaka tomu je jasný „signál“ pre dva gény ešte cennejší: načrtáva molekulárnu stopu EBNA1, ktorú sa oplatí overiť v modeloch koinfekcie HPV/EBV, na primárnom materiáli a v pokusoch na zvieratách.

Čo by to mohlo znamenať ďalej – praktické dôsledky a hypotézy

• Biomarkery koinfekcie: Kombinácia profilu HPV s expresiou DERL1/PSMD10 a markermi EBV môže pomôcť identifikovať rizikové podskupiny a predpovedať rezistenciu na liečbu.
• Terapeutické vstupné body: Ak EBNA1 konzistentne zvyšuje reguláciu DERL1/PSMD10, je logické testovať inhibítory dráhy ER stresu/ERAD a modifikátory osi proteazóm/p53-MDM2 v EBV-pozitívnom kontexte.
• Diagnostická stratifikácia. V klinických sériách rakoviny krčka maternice je užitočné korelovať status EBV s výsledkami liečby a expresiou DERL1/PSMD10, aby sa pochopilo, kto má ďalší „vírusový príspevok“ k agresivite.

Autori uznávajú obmedzenia – a to je plus

• Jeden riadok HeLa; žiadne panely s pozitívnymi/negatívnymi riadkami HPV.
• Bez potvrdenia proteínov a funkcie (iba RT-qPCR).
• Štúdia je asociačná: mechanizmus priamej regulácie promótorov EBNA1 pre tieto gény nebol preukázaný, rovnako ako závislosť účinkov od dávky/času.
• Validácia klinických vzoriek krčka maternice nebola vykonaná.

Záver

Táto práca elegantne pridáva nový stavebný kameň k nášmu chápaniu možnej spolupráce HPV-EBV pri rakovine krčka maternice: latentný proteín EBNA1 je schopný posunúť expresiu génov, ktoré podporujú prežitie a proliferáciu nádorových buniek. Klinické dôsledky sú stále v nedohľadne, ale DERL1 a PSMD10 vyzerajú ako rozumní kandidáti na indikátory a ciele v kontexte pozitívneho EBV – za predpokladu, že výsledky budú potvrdené na úrovni proteínov, funkcie a v reálnych nádorových tkanivách.

Zdroj: Alipour AH, Hashemi SMA, Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Sarvari J. Jadrový antigén vírusu Epstein-Barrovej 1 upreguluje expresiu Derlin1 a PSMD10 v bunkách HeLa. Gény a rakovina (prijaté 24. júla 2025; publikované 6. augusta 2025). https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242