Letromara

Letromara je protinádorový liek, ktorý obsahuje nesteroidnú látku letrozol, ktorá spomaľuje aktivitu aromatázy (spomaľuje procesy biosyntézy estrogénu).

Keď nádorové tkanivá rastú v závislosti od množstva estrogénov, eliminácia stimulačného účinku spojeného s ich aktivitou je nevyhnutným predpokladom pre potlačenie rastu nádoru. V postmenopauze sa tvorba estrogénov vyvíja hlavne pomocou enzýmu aromatázy, ktorý premieňa androgény syntetizované nadobličkami (predovšetkým testosterón s androstendiónom) na estradiol s estrónom. Vďaka tomu špecifická inhibícia enzýmu aromatázy umožňuje potlačiť biosyntézu estrogénu v nádore a periférnych tkanivách. [ 1 ]

Indikácia Letromara

Používa sa v nasledujúcich situáciách:

• adjuvantná liečba hormonálne pozitívneho invazívneho karcinómu prsníka (skoré štádium) v postmenopauze (tiež na predĺženú adjuvantnú liečbu vyššie opísaného ochorenia u žien, ktoré dostávali štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom počas 5 rokov);
• liečba prvej línie hormonálne závislého karcinómu prsníka (rozšíreného charakteru) počas postmenopauzy;
• terapia v prípade rozšírených typov karcinómu prsníka v postmenopauze (prirodzeného alebo umelo vyvolaného), v prípade relapsu alebo progresie ochorenia (s predchádzajúcim použitím antiestrogénov);
• neoadjuvantná liečba počas postmenopauzy pri hormonálne pozitívnom HER-2-negatívnom karcinóme prsníka – v prípadoch, keď chemoterapia nie je vhodná a nie je potrebný urgentný chirurgický zákrok.

Formulár uvoľnenia

Liek sa vyrába vo forme tabliet - 10 kusov vo vnútri bunkovej platne. Vo vnútri škatule - 3 takéto platne.

Farmakodynamika

Letrozol inhibuje účinok aromatázy v kompetitívnej syntéze s podjednotkou tohto enzýmu, hémom hemoproteínu P 450; v dôsledku toho je biosyntéza estrogénu vo všetkých tkanivách oslabená.

U zdravých žien po menopauze jednorazová dávka letrozolu rovnajúca sa 0,1, 0,5 alebo 2,5 mg znižuje hodnoty estrónu a estradiolu v sére (v porovnaní s východiskovými hodnotami) o 75 – 78 %, respektíve 78 %. Maximálne zníženie sa pozoruje po 48 – 78 hodinách. [ 2 ]

Pri bežnej forme karcinómu prsníka počas postmenopauzy denné podávanie 0,1-0,5 mg letrozolu znižuje hodnoty estrónu s estradiolom, ako aj estrónsulfátu v krvnej plazme o 75-95 % počiatočných hodnôt. Podanie dávok 0,5+ mg často vedie k hodnotám estrónu s estrónsulfátom, ktoré sú pod dolnou hranicou citlivosti metódy použitej na detekciu hormónov. To naznačuje, že pri použití takýchto dávok dochádza k intenzívnejšiemu potlačeniu väzby estrogénu. Potlačenie estrogénu sa počas liečby udržiava u všetkých žien užívajúcich liek.

Farmakokinetika

Absorpcia.

Letrozol sa plne vstrebáva z gastrointestinálneho traktu vysokou rýchlosťou (priemerná biologická dostupnosť je 99,9 %). Jedlo mierne znižuje rýchlosť absorpcie (priemerný čas na dosiahnutie hladiny letrozolu v krvi Tmax je 60 minút pri podaní nalačno a 120 minút pri podaní s jedlom). Priemerná hodnota Cmax látky v krvi je 129 ± 20,3 nmol/l po podaní nalačno a 98,7 ± 18,6 nmol/l po podaní s jedlom. Zároveň sa stupeň absorpcie liečiva nemení.

Malé odchýlky v rýchlosti absorpcie sa nepovažujú za klinicky významné, čo umožňuje užívať letrozol bez ohľadu na príjem potravy.

Distribučné procesy.

Syntéza letrozolu na bielkovinách je približne 60 % (prevažne s albumínom (55 %)). Hladiny látky v červených krvinkách predstavujú približne 80 % plazmatických hodnôt.

Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného 14C je približne 82 % rádioaktivity v krvnej plazme spôsobených nezmenenou účinnou látkou. Z tohto dôvodu je systémový účinok metabolických prvkov látky pomerne slabý.

Liek sa extenzívne a rýchlo distribuuje do tkanív. Odhadovaný distribučný objem pri rovnovážnych koncentráciách je približne 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolické procesy a vylučovanie.

Významná časť letrozolu sa podieľa na metabolických procesoch s tvorbou neliečivého karbinolového metabolického prvku - to je hlavný mechanizmus eliminácie.

Metabolický klírens lieku je 2,1 l/hodinu, čo je menej ako pri intrahepatálnej cirkulácii (približne 90 l/hodinu). Je potrebné poznamenať, že transformácia účinnej látky na metabolickú zložku sa uskutočňuje pomocou izoenzýmov CYP3A4 s CYP2A6 hemoproteínu P450. Tvorba malého množstva ďalších, zatiaľ nedefinovaných metabolických prvkov a okrem toho vylučovanie nezmenenej látky stolicou a močom má malý vplyv na celkovú elimináciu Letromary.

Predpokladaný terminálny polčas rozpadu z krvnej plazmy je približne 2 – 4 dni. Pri dennom podávaní 2,5 mg lieku sa jeho hodnoty v rovnovážnom stave dostavia v priebehu 0,5 – 1,5 mesiaca (sú približne sedemkrát vyššie ako hladiny pozorované pri jednorazovom podaní podobnej dávky). V tomto prípade je indikátor rovnovážneho stavu 1,5 – 2-krát vyšší ako hodnoty v rovnovážnom stave, ktoré boli predpokladané výpočtami založenými na hodnotách pozorovaných po podaní jednorazovej dávky lieku. Z toho možno vyvodiť záver, že pri dennom podávaní látky v dávke 2,5 mg sa jej farmakokinetické parametre stávajú mierne nelineárnymi. Vzhľadom na to, že rovnovážna hladina lieku sa počas liečby udržiava dlhodobo, možno predpokladať, že k akumulácii letrozolu nedôjde.

Indikátory linearity/nelinearity.

Farmakokinetické vlastnosti letrozolu zodpovedajú vlastnostiam po podaní jednorazovej perorálnej dávky do 10 mg (v rámci dávok 0,01 – 30 mg) a tiež po denných dávkach do 1,0 mg (v rozmedzí 0,1 – 5 mg).

Perorálne podanie jednorazovej dávky 30 mg viedlo k miernemu, ale proporcionálnemu zvýšeniu AUC. Denné dávky 2,5 a 5 mg viedli k približne 3,8- a 12-násobnému zvýšeniu AUC (v porovnaní s 2,5- a 5-násobným zvýšením pri dennom podávaní dávky 1,0 mg).

To nám umožňuje dospieť k záveru, že odporúčaná denná dávka 2,5 mg môže byť hraničnou dávkou, pri ktorej možno určiť disproporcionalitu; avšak v prípade použitia dennej dávky 5 mg sa disproporcionalita stáva výraznejšou. Disproporcionalita dávky s najväčšou pravdepodobnosťou súvisí so saturáciou metabolických vylučovacích procesov.

Rovnovážne hodnoty sa pozorujú po 1 – 2 mesiacoch v prípade použitia ktoréhokoľvek zo študovaných dávkovacích režimov (v rozmedzí 0,1 – 5,0 mg denne).

Dávkovanie a podávanie

Liek sa má užívať v dennej dávke 2,5 mg. V prípade adjuvantnej (aj predĺženej) liečby by mal terapeutický cyklus trvať 5 rokov alebo do relapsu patológie. U pacientok s metastázami sa v liečbe pokračuje, kým sa príznaky progresie ochorenia nestanú badateľne výraznými. Pri adjuvantnej liečbe je potrebné zvážiť aj možnosti použitia sekvenčného liečebného režimu (podávanie letrozolu počas 2 rokov, po ktorom nasleduje prechod na 3-ročné užívanie tamoxifénu).

Pri neoadjuvantnej liečbe sa liek podáva 4 – 8 mesiacov, aby sa optimálne zmenšila veľkosť nádoru. Ak je odpoveď na liečbu slabá, podávanie Letromary sa má ukončiť a má sa vykonať plánovaná operácia alebo sa s pacientom majú prediskutovať možnosti následnej liečby.

Použitie u žien s poruchou funkcie obličiek/pečeňových funkcií.

U jedincov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene alebo obličiek (hodnoty klírensu kreatinínu vyššie ako 10 ml za minútu) nie sú potrebné žiadne zmeny dávkovania.

Skúsenosti s používaním liekov u pacientov s hodnotami kreatinínu <10 ml za minútu alebo so závažnou poruchou funkcie pečene sú veľmi obmedzené. Stav takýchto pacientov sa má počas liečby dôkladne sledovať.

Liek sa užíva perorálne, bez ohľadu na príjem potravy, pretože nemení stupeň absorpcie lieku.

Vynechaná dávka sa má užiť hneď, ako si na ňu spomeniete. Ak sa tak však stalo krátko pred užitím novej dávky (napríklad 2-3 hodiny), predchádzajúca dávka sa má vynechať a nová sa má užiť podľa predpísaného režimu. Je zakázané užiť dvojnásobnú dávku, pretože v prípade podania dennej dávky presahujúcej 2,5 mg sa zaznamenalo prekročenie pomernej normy celkovej expozície.

• Žiadosť pre deti

Liek sa v pediatrii nepredpisuje, pretože neexistujú žiadne informácie o jeho účinnosti a terapeutickej bezpečnosti v tejto vekovej skupine. Dostupné informácie o použití sú veľmi obmedzené, a preto nie je možné vybrať dávkovanie.

Používajte Letromara počas tehotenstva

Pacientky v perimenopauze alebo v plodnom veku.

Letrozol sa má používať iba u žien, u ktorých bola spoľahlivo diagnostikovaná postmenopauza. U novorodencov, ktorí sa užívali počas tehotenstva, boli hlásené spontánne potraty alebo vrodené chyby.

Vzhľadom na informácie týkajúce sa reaktivácie funkcie vaječníkov pri užívaní letrozolu, a to aj u pacientok s preukázanou postmenopauzou v čase začatia liečby, by mal lekár v prípade potreby pacientke poradiť o spoľahlivej antikoncepcii.

Tehotenstvo.

Vzhľadom na skúsenosti s používaním lieku, ktoré demonštrujú jednotlivé situácie s výskytom vrodených anomálií (vonkajšie genitálie stredného tvaru, ako aj zrastené pery), možno konštatovať, že liek môže viesť k vrodeným poruchám, ak sa podáva počas tehotenstva. Testy na zvieratách preukázali jeho reprodukčnú toxicitu. Preto sa liek nepredpisuje tehotným ženám.

Obdobie dojčenia.

Nie sú k dispozícii informácie o tom, či sa letrozol a jeho metabolické zložky vylučujú do materského mlieka, preto nemožno vylúčiť riziko pre dieťa. V tomto ohľade sa Letromar počas dojčenia nepoužíva.

Kontraindikácie

Hlavné kontraindikácie:

• silná precitlivenosť na účinnú látku alebo iné zložky lieku;
• endokrinný stav, ktorý zodpovedá premenopauzálnemu obdobiu;
• pacienti v plodnom veku.

Vedľajšie účinky Letromara

Medzi vedľajšie účinky patria:

• Invázie a infekcie: lézie močových ciest;
• nádory, malígne alebo benígne, ako aj neznámeho typu (vrátane polypov a cýst): bolesť v oblasti nádoru1;
• problémy s funkciou krvi a lymfy: leukopénia;
• poruchy imunity: anafylaktické reakcie;
• poruchy výživového režimu a metabolických procesov: anorexia, hypercholesterolémia a zvýšená chuť do jedla;
• problémy s duševným zdravím: úzkosť (tiež pocit nervozity), depresia a podráždenosť;
• prejavy spojené s NS: ospalosť, mozgová príhoda, bolesti hlavy, strata pamäti a poruchy chuti, ako aj závraty, nespavosť, dyzestézia (vrátane hypestézie s parestéziou) a syndróm karpálneho tunela;
• zhoršenie zraku: podráždenie v oblasti očí, katarakta a rozmazané videnie;
• poruchy srdca: tachykardia, palpitácie1 a prípady ischémie myokardu (vrátane zhoršenia angíny pectoris alebo jej rozvoja, ischémie a infarktu myokardu, ako aj angíny pectoris vyžadujúcej chirurgický zákrok);
• lézie cievneho systému: pľúcna embólia, návaly horúčavy, tromboflebitída (postihujúca aj hlboké a povrchové žily), zvýšený krvný tlak, mozgový infarkt a trombóza v tepnách;
• problémy hrudného, respiračného a mediastinálneho charakteru: kašeľ alebo dýchavičnosť;
• gastrointestinálna dysfunkcia: bolesť v brušnej oblasti, xerostómia, nevoľnosť, zápcha, stomatitída1, vracanie, hnačka a dyspepsia1;
• poruchy hepatobiliárnej funkcie: hepatitída a zvýšené hladiny pečeňových enzýmov;
• lézie podkožných tkanív a epidermy: svrbenie, alopécia, TEN, hyperhidróza, žihľavka, suchosť epidermy, vyrážka (tiež makulopapulárna, erytematózna, vezikulárna a psoriatická), Quinckeho edém a multiformný erytém;
• problémy s fungovaním spojivových tkanív a muskuloskeletálnej štruktúry: osteoporóza, bolesť svalov, artritída alebo artralgia, zlomeniny kostí alebo bolesť v oblasti kostí1 a stenózna ligamentitída;
• dysfunkcia obličiek a močových ciest: zvýšená frekvencia močenia;
• príznaky súvisiace s mliečnymi žľazami a reprodukčnou aktivitou: vaginálny výtok alebo krvácanie a vaginálna suchosť, ako aj bolesť v mliečnych žľazách;
• systémové poruchy: periférny alebo generalizovaný edém, smäd, zvýšená únava (vrátane malátnosti a asténie), suchosť slizníc a zvýšená teplota;
• výsledky testov: priberanie alebo úbytok hmotnosti.

1výhradne v prípade liečby metastatických lézií.

Predávkovať

Existujú ojedinelé údaje o vzniku otravy Letromarou.

Neexistuje žiadny špecifický liečebný režim pre predávkovanie. Prijímajú sa symptomatické a podporné opatrenia.

Interakcie s inými liekmi

Metabolizmus lieku je čiastočne sprostredkovaný CYP2A6 a CYP3A4. Preto môže byť celkové vylučovanie letrozolu ovplyvnené liekmi, ktoré majú vplyv na vyššie uvedené enzýmy. Zdá sa, že metabolizmus letrozolu má nízku afinitu k CYP3A4, pretože tento enzým nie je saturovaný pri hodnotách 150-krát vyšších ako je hladina letrozolu pozorovaná v krvnej plazme v rovnovážnom stave v prípade typického klinického obrazu.

Tamoxifen, ako aj iné antiestrogénne látky alebo lieky obsahujúce estrogén, sú schopné neutralizovať terapeutickú aktivitu letrozolu. Zároveň sa zistilo, že pri kombinácii lieku s tamoxifenom sa plazmatické indexy prvého z nich výrazne znižujú. Je potrebné sa vyhýbať užívaniu letrozolu spolu s tamoxifenom, estrogénmi alebo inými antagonistami estrogénu.

Lieky, ktoré môžu zvýšiť hladiny letrozolu v sére.

Látky, ktoré inhibujú účinok CYP3A4 s CYP2A6, môžu oslabiť metabolizmus letrozolu, čo zvyšuje jeho plazmatické hodnoty. Súbežné podávanie s liekmi, ktoré silne inhibujú uvedené enzýmy (medzi látky, ktoré silne inhibujú CYP3A4, patrí itrakonazol a ritonavir s ketokonazolom, telitromycín, vorikonazol a klaritromycín; medzi zložky, ktoré pôsobia na CYP2A6, patrí metoxsalén), môže zvýšiť expozíciu Letromaru. Z tohto dôvodu by ich ženy užívajúce tieto lieky mali užívať s mimoriadnou opatrnosťou.

Lieky, ktoré môžu znižovať hladiny letrozolu v sére.

Látky, ktoré indukujú účinok CYP3A4, môžu zosilniť metabolické procesy liekov, čo vedie k zníženiu plazmatickej hladiny letrozolu. Súčasné užívanie s liekmi, ktoré stimulujú účinok CYP3A4 (vrátane karbamazepínu s fenytoínom, fenobarbitalu a ľubovníka bodkovaného), môže spôsobiť zníženie expozície letrozolu. Z tohto dôvodu by osoby užívajúce silné induktory CYP3A4 mali byť pri ich kombinácii s Letromarou veľmi opatrné. Nie sú k dispozícii údaje o tom, ktoré lieky indukujú aktivitu CYP2A6.

Užívanie 2,5 mg lieku spolu s tamoxifénom (20 mg jedenkrát denne) spôsobilo priemerný pokles plazmatickej hladiny letrozolu o 38 %.

Klinické údaje zo štúdií druhej línie liečby karcinómu prsníka naznačujú, že účinky letrozolu a výskyt nežiaducich účinkov sa nezvýšili, keď sa liek použil bezprostredne po tamoxiféne. Mechanizmus tejto interakcie ešte nebol stanovený.

Látky, ktorých systémové a sérové hladiny sa môžu zmeniť expozíciou letrozolu.

In vitro liek inhibuje izoenzýmy hemoproteínu P450 – prvky CYP2A6, ako aj CYP2C19 (mierne), ale klinický význam takejto reakcie nie je známy. Je potrebné veľmi opatrne kombinovať liek s látkami, ktorých vylučovanie závisí od aktivity CYP2C19, ktoré majú tiež úzky rozsah účinku (vrátane klopidogrelu a fenytoínu).

Podmienky skladovania

Letromara sa má uchovávať mimo dosahu malých detí. Teplota by mala byť do 25 °C.

Čas použiteľnosti

Letromaru je možné používať 4 roky od dátumu predaja liečiva.

Analógy

Analógy lieku sú Letero, Femara s Araletom, Letrozol s Lesroyom, Letrotera s Etrusilom a Letoraip.