Goodpastureov syndróm a poškodenie obličiek

Goodpastureov syndróm, spôsobený prítomnosťou špecifických protilátok proti bazálnej membráne glomerulárnych kapilár a/alebo alveol, sa prejavuje pľúcnym krvácaním a rýchlo progresívnou glomerulonefritídou.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiológia

Goodpastureov syndróm prvýkrát opísal v roku 1919 EW Goodpasture u 18-ročného chlapca s masívnym pľúcnym krvácaním a akútnym zlyhaním obličiek, ktorý zomrel počas chrípkovej epidémie.

Výskyt Goodpastureovho syndrómu v Európe nepresahuje 1 prípad na 2 000 000 obyvateľov. Podiel Goodpastureovho syndrómu medzi všetkými typmi glomerulonefritídy je 1 – 5 % a v štruktúre príčin extrakapilárnej glomerulonefritídy s polmesiacmi – 10 – 20 %. Hoci je ochorenie rozšírené, najčastejšie sa vyvíja u predstaviteľov kaukazskej rasy. Goodpastureov syndróm sa môže vyskytnúť u ľudí akéhokoľvek veku. Prvý vrchol ochorenia sa zaznamenáva vo veku 20 – 30 rokov a trpia ním najmä muži, ktorí majú príznaky poškodenia obličiek aj pľúc. Druhá vlna ochorenia sa vyskytuje vo veku nad 50 – 60 rokov a muži aj ženy ochorejú s rovnakou frekvenciou.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Príčiny Goodpastureov syndróm

Príčiny Goodpastureovho syndrómu nie sú známe.

• Vývoj Goodpastureovho syndrómu je spojený s vírusovou infekciou, najmä s vírusom chrípky A2.
• Faktory prostredia pravdepodobne zohrávajú úlohu ako spúšťače pri vzniku ochorenia: existujú správy o výskyte Goodpastureovho syndrómu po kontakte s benzínom, organickými rozpúšťadlami a po užívaní niektorých liekov (penicilamín). Bez ohľadu na úlohu faktorov prostredia pri vzniku autoimunitného procesu sú dôležité pri vzniku poškodenia pľúc: je známe, že pľúcne krvácanie sa vyvíja najmä u fajčiarov.
• V posledných 10 rokoch sa objavili opisy vývoja Goodpastureovho syndrómu po litotripsii rázovou vlnou a obštrukcii močovodu.
• Mechanizmy tvorby protilátok proti bazálnej membráne glomerulárnych kapilár nie sú známe, ale môže k tomu prispievať genetická predispozícia. Bola preukázaná súvislosť medzi vznikom Goodpastureovho syndrómu a antigénmi triedy HLA DR (HLA-DR15 a HLA-DR4).

Goodpastureov syndróm je klasickým príkladom autoimunitného ochorenia s protilátkovým mechanizmom vývoja. Protilátky proti bazálnej membráne glomerulárnych kapilár zohrávajú kľúčovú úlohu v patogenéze.

• Cieľom týchto protilátok je nekolagénna doména 3. reťazca kolagénu typu IV glomerulárnej bazálnej membrány (Goodpastureov antigén, NCI 3IV).
  • Kolagén typu IV sa nachádza iba v bazálnych membránach. Je známe, že pozostáva zo 6 typov reťazcov: a1-a6. Vo väčšine bazálnych membrán rôznych orgánov prevládajú reťazce a1 a a2, zatiaľ čo v bazálnej membráne glomerulov _{sú prítomné reťazce a3,} a4 _a a5. Každý reťazec kolagénu typu IV pozostáva z centrálnej kolagénovej domény, N-terminálnej kolagénovej oblasti (7S-doména) a nekolagénnej C-terminálnej domény (NCI-doména). Tri a-reťazce kolagénu typu IV tvoria monomérnu štruktúru, ktorá sa viaže na svoje NC1-domény disulfidovými väzbami.
  • Pri Goodpastureovom syndróme sú antigény (AT) nasmerované na bazálnu membránu glomerulárnych kapilár proti doméne NC1 reťazca _α3 kolagénu typu IV (NCI 3IV-AT). Okrem bazálnych membrán obličiek a pľúc sa tento antigén nachádza aj v iných bazálnych membránach: retinálnych kapilárach, kochlei a choroidálnom plexe mozgu.
• Väzba protilátok na bazálnu membránu glomerulárnych kapilár na ich ciele v glomerulárnych a alveolárnych membránach je sprevádzaná aktiváciou komplementu a spôsobuje závažné poškodenie tkaniva.
• V poslednej dobe sa v patogenéze nefritídy spojenej s protilátkami proti bazálnej membráne glomerulárnych kapilár významná úloha pripisuje aj aktivácii bunkových imunitných mechanizmov.

[ 6 ], [ 7 ]

Patogenézy

Poškodenie obličiek pri Goodpastureovom syndróme je morfologicky znázornené obrazom fokálnej segmentálnej nekrotizujúcej glomerulonefritídy.

• Už v skorom štádiu ochorenia sa v glomeruloch zisťuje segmentálna nekróza cievnych slučiek, masívna infiltrácia leukocytov a ruptúry glomerulárnej bazálnej membrány.
• Nasleduje intenzívna tvorba polmesiacov pozostávajúcich z epitelových buniek kapsuly a makrofágov. Dôležitým rozlišovacím znakom nefritídy spojenej s protilátkami proti bazálnej membráne glomerulárnych kapilár pri Goodpastureovom syndróme je, že všetky polmesiace sú súčasne v rovnakom štádiu vývoja (epitelovom), na rozdiel od iných variantov rýchlo progresívnej glomerulonefritídy, pri ktorých sú epitelové polmesiace v biopsiách kombinované s vláknitými.
• S progresiou ochorenia sa do patologického procesu môžu zapojiť všetky glomeruly (difúzna glomerulonefritída) s úplnou nekrózou kapilárnych slučiek, čo rýchlo vedie k rozsiahlej nefroskleróze a terminálnemu zlyhaniu obličiek.

Intersticiálne zmeny sú zvyčajne kombinované s glomerulárnymi a sú reprezentované zápalovou infiltráciou intersticia, ktorá sa môže vyvinúť v dôsledku škodlivého účinku protilátok proti tubulárnej bazálnej membráne. Následne sa vyvíja intersticiálna fibróza. Imunofluorescenčná mikroskopia odhaľuje lineárny typ IgG luminiscencie na glomerulárnej bazálnej membráne v kombinácii s lineárnou luminiscenciou zložky komplementu C3 u 60 – 70 % pacientov. Nefritída spojená s protilátkami proti glomerulárnej kapilárnej bazálnej membráne pri Goodpastureovom syndróme je klasifikovaná ako rýchlo progresívna glomerulonefritída typu I podľa klasifikácie R. Glassocka (1997).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Príznaky Goodpastureov syndróm

Goodpastureov syndróm sa môže začať objavením sa nešpecifických príznakov (celková slabosť, malátnosť, horúčka, artralgia, úbytok hmotnosti), ktoré sú menej výrazné v porovnaní s podobnými príznakmi pri systémovej vaskulitíde. Už na začiatku ochorenia sú možné príznaky anémie, a to aj bez hemoptýzy. Hlavnými príznakmi Goodpastureovho syndrómu sú však progresívne zlyhanie obličiek v dôsledku rýchlo sa rozvíjajúcej glomerulonefritídy a pľúcneho krvácania.

Poškodenie pľúc

Hemoptýza je prvým príznakom Goodpastureovho syndrómu u takmer 70 % pacientov a zvyčajne sa objavuje niekoľko mesiacov pred príznakmi poškodenia obličiek. V súčasnosti dochádza k miernemu poklesu výskytu pľúcneho krvácania, čo sa považuje za dôsledok zníženia prevalencie fajčenia. Spolu s hemoptýzou pacientov trápi dýchavičnosť a kašeľ.

Závažnosť hemoptýzy pri Goodpastureovom syndróme nekoreluje s intenzitou pľúcneho krvácania, ktoré sa môže vyvinúť náhle a viesť k smrti pacienta v priebehu niekoľkých hodín. V prípade pľúcneho krvácania sa pozoruje rýchly rozvoj respiračného zlyhania so zvyšujúcou sa dýchavičnosťou a cyanózou. Počas auskultácie pľúc sa počujú krepitácie v bazálnych častiach, niekedy aj bronchiálne dýchanie. Pretrvávajúca hemoptýza aj pľúcne krvácanie vedú k rozvoju posthemoragickej anémie z nedostatku železa. Rýchly pokles obsahu hemoglobínu v krvi aj pri miernej hemoptýze umožňuje diagnostikovať pľúcne krvácanie. Röntgenové vyšetrenie odhalí fokálne alebo difúzne infiltráty v bazálnych a centrálnych častiach oboch pľúc, zvyčajne umiestnené symetricky. Infiltráty zvyčajne vymiznú do 48 hodín, ale poškodenie pľúc je často komplikované rozvojom pľúcneho edému alebo sekundárnej infekcie, čo sa odráža v rádiografickom obraze. Po ukončení akútnej epizódy sa intersticiálna pľúcna fibróza zvyčajne nevyvíja.

[ 11 ]

Poškodenie obličiek

Poškodenie obličiek pri Goodpastureovom syndróme môže byť izolované, ale častejšie sa kombinuje s pľúcnym krvácaním. V druhom prípade sa príznaky glomerulonefritídy objavujú niekoľko týždňov po pľúcnom debute ochorenia. Glomerulonefritída sa prejavuje buď mikrohematúriou so stredne ťažkou proteinúriou nepresahujúcou 2-3 g/deň, alebo akútnym nefritickým syndrómom. Nefrotický syndróm a arteriálna hypertenzia pri Goodpastureovom syndróme sa vyvíjajú zriedkavo. Vo väčšine prípadov ochorenie okamžite nadobudne rýchlo progresívny priebeh s rozvojom oligurického zlyhania obličiek v priebehu niekoľkých nasledujúcich týždňov po objavení sa prvých príznakov glomerulonefritídy. Oligúria pri Goodpastureovom syndróme je nepriaznivým prognostickým znakom. Progresiu zlyhania obličiek u takýchto pacientov spôsobuje aj pľúcne krvácanie s hypoxiou, anémiou, hyperhydratáciou a pridaním sekundárnej infekcie.

Diagnostika Goodpastureov syndróm

Laboratórna diagnostika Goodpastureovho syndrómu

Najcharakteristickejšími laboratórnymi príznakmi Goodpastureovho syndrómu sú anémia z nedostatku železa a prítomnosť siderofágov v spúte. Laboratórne testy tiež odhaľujú leukocytózu a zvýšenie ESR.

Diagnostickým znakom Goodpastureovho syndrómu je detekcia protilátok proti bazálnej membráne glomerulárnych kapilár v krvi pomocou enzýmovej imunoanalýzy.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Odlišná diagnóza

Goodpastureov syndróm by sa mal klásť predovšetkým podozrenie klinicky: kombinácia postihnutia pľúc a obličiek u mladého človeka bez príznakov systémového ochorenia robí túto diagnózu veľmi pravdepodobnou. Ťažkosti so stanovením diagnózy „Goodpastureovho syndrómu“ môžu nastať, keď postihnutie obličiek predchádza postihnutiu pľúc. Avšak aj pri absencii príznakov pľúcneho krvácania prítomnosť rýchlo progresívnej glomerulonefritídy bez akýchkoľvek príznakov systémového ochorenia s najväčšou pravdepodobnosťou naznačuje Goodpastureov syndróm. Túto diagnózu potvrdzujú protilátky proti glomerulárnej kapilárnej bazálnej membráne v krvi a lineárna fluorescencia IgG, často v kombinácii so zložkou C3 komplementu na glomerulárnej bazálnej membráne v biopsii obličiek.

Diferenciálna diagnostika Goodpastureovho syndrómu sa vykonáva predovšetkým so systémovými vaskulitídami, v ktorých klinickom obraze zaujíma pulmonálno-renálny syndróm ústredné miesto. Závažnosť pľúcnych krvácaní v prítomnosti rýchlo progredujúcej glomerulonefritídy zbližuje klinický obraz Goodpastureovho syndrómu a mikroskopickej polyangiitídy. Ťažkosti diferenciálnej diagnostiky v týchto situáciách zhoršuje skutočnosť, že takmer 10 % pacientov s vaskulitídami asociovanými s ANCA, z ktorých väčšina má beta-ANCA (protilátky proti myeloperoxidáze), má v krvnom sére aj cirkulujúce protilátky proti bazálnej membráne glomerulárnych kapilár. U takýchto pacientov priebeh ochorenia skôr pripomína vaskulitídu ako ochorenie spojené s prítomnosťou protilátok proti bazálnej membráne glomerulárnych kapilár s lepšou odpoveďou na liečbu.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Liečba Goodpastureov syndróm

Liečba Goodpastureovho syndrómu vyžaduje použitie glukokortikoidov a cytostatík v kombinácii s plazmaferézou.

• Ak je koncentrácia kreatinínu v krvi nižšia ako 600 μmol/l, prednizolón sa predpisuje perorálne v dávke 1 mg/kg telesnej hmotnosti denne a cyklofosfamid v dávke 2-3 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Po dosiahnutí stabilného klinického účinku sa dávka prednizolónu postupne znižuje počas nasledujúcich 12 týždňov a cyklofosfamid sa úplne vysadí po 10 týždňoch liečby. Liečba imunosupresívnymi liekmi sa kombinuje s intenzívnou plazmaferézou, ktorá sa vykonáva denne. V prípade rizika pľúcneho krvácania sa časť odstránenej plazmy nahradí čerstvou zmrazenou plazmou. Stabilný účinok sa dosiahne po 10-14 sedeniach plazmaferézy. Tento liečebný režim Goodpastureovho syndrómu umožňuje zlepšiť funkciu obličiek u takmer 80 % pacientov, pričom pokles azotémie začína v priebehu niekoľkých dní po začatí plazmaferézy.
• Ak je obsah kreatinínu v krvi vyšší ako 600 μmol/l, agresívna terapia je neúčinná a zlepšenie funkcie obličiek je možné len u malého počtu pacientov s nedávnou anamnézou ochorenia, rýchlou progresiou (do 1-2 týždňov) a prítomnosťou potenciálne reverzibilných zmien v biopsii obličiek. V týchto situáciách sa hlavná terapia vykonáva v kombinácii s hemodialýzou.

V prípade exacerbácie Goodpastureovho syndrómu sa používa rovnaký terapeutický režim ako na začiatku ochorenia.

Existuje len málo údajov o transplantácii obličiek u pacientov s Goodpastureovým syndrómom. Vzhľadom na to, že po transplantácii sa môže zvýšiť tvorba protilátok proti glomerulárnej bazálnej membráne, odporúča sa ju pri Goodpastureovom syndróme vykonať najskôr 6 mesiacov po vymiznutí protilátok z obehu. Všetci pacienti s transplantovanou obličkou by mali byť starostlivo sledovaní, vrátane okrem monitorovania hematúrie a koncentrácie kreatinínu aj stanovenia titra protilátok proti glomerulárnej bazálnej membráne v dynamike. Recidíva nefritídy spojenej s protilátkami proti glomerulárnej bazálnej membráne v transplantáte sa pozoruje v 1 – 12 % prípadov.

Predpoveď

Ak sa Goodpastureov syndróm nediagnostikuje včas, čo vedie k oneskoreniu liečby, prognóza pacientov s Goodpastureovým syndrómom je nepriaznivá. V týchto prípadoch pacienti zomierajú na fulminantné pľúcne krvácanie alebo rýchlo sa rozvíjajúcu urémiu.

Včasná liečba Goodpastureovho syndrómu zameraná na odstránenie protilátok proti bazálnej membráne glomerulárnych kapilár z krvi a potlačenie ich produkcie (s použitím plazmaferézy v kombinácii s glukokortikoidmi a cytostatikami) môže viesť k zmierneniu akútneho priebehu ochorenia. Koncentrácia kreatinínu v krvi presahujúca 600 μmol/l v čase diagnózy je však nepriaznivým faktorom z hľadiska renálnej prognózy, a to aj pri absencii pľúcneho krvácania. U takýchto pacientov sa spravidla vyvinie ireverzibilné chronické zlyhanie obličiek napriek aktívnej imunosupresívnej liečbe.

Pri Goodpastureovom syndróme sú možné skoré relapsy renálno-pľúcneho syndrómu, ktoré sa vyvíjajú v prípadoch, keď hlavné klinické príznaky ochorenia už boli potlačené glukokortikoidmi a imunosupresívnymi liekmi a titer protilátok proti glomerulárnej kapilárnej bazálnej membráne v krvi sa ešte nenormalizoval. U takýchto pacientov môže ukončenie plazmaferézy alebo častejšie pridanie interkurentnej infekcie vyvolať nový nárast titrov protilátok proti glomerulárnej kapilárnej bazálnej membráne a rozvoj klinických príznakov. Boli opísané exacerbácie Goodpastureovho syndrómu po adekvátnej liečbe prvej epizódy, ale vyvíjajú sa extrémne zriedkavo a vyskytujú sa mnoho rokov po nástupe ochorenia spontánne alebo po infekcii. Keďže v týchto prípadoch diagnóza „Goodpastureovho syndrómu“ nespôsobuje ťažkosti, liečba sa začína skôr a výsledok je lepší ako pri prvej epizóde ochorenia.

Napriek súčasnému používaniu agresívnej imunosupresívnej liečby sa úmrtnosť v akútnej fáze Goodpastureovho syndrómu pohybuje od 10 do 40 %.

[ 22 ], [ 23 ]