Genetické a metabolické aspekty patogenézy osteoartritídy

Úloha mechanických faktorov v patogenéze osteoartritídy je nespochybniteľná, ale existujú presvedčivé údaje, že niektoré formy osteoartritídy sú dedičné podľa zákonov Mendel. Dedičná osteoartropatia sa dá rozdeliť na:

• primárne generalizovaná osteoartróza (PGOA),
• kryštálov spojených s artropatiami,
• predčasná osteoartritída spôsobená dedičnou osteochondrodyspláziou.

V roku 1803 W. Heberden opísal "mierne husté uzliny, veľkosť malého hrášku" na zadnej ploche distálnych interfalážnych kĺbov kefiek. Táto funkcia podľa autora rozlišuje osteoartrózu od iných chorôb kĺbov, vrátane dny. J. Hayagarth (1805) rozšíril klinický popis Geberdenových uzlov a poznamenal ich časté spojenie s artrózou iných lokalizácií. Bouchard ďalej opísal podobné uzly na dorzálny povrch proximálnych interfalangeálnych kĺbov rúk. Použitím pojmu "uzly Heberden a Bushard" W. Osier zdieľa "hypertrofickú artritídu" a "deformujúcu artritídu" (1909). V roku 1953 RM Stecher a H. Hersh zistili rozdelenie uzlov Geberdena medzi členov rodiny a dospeli k záveru, že sú zdedené autosomálne dominantným spôsobom. Po objavení RM Stechera a H. Hersha, štúdie odhalili asociáciu uzlov Geberdena a Busharda s degeneratívnymi léziami iných kĺbov. Na základe Nada klinické vyšetrenie a HLA-typizácie, JS Lawrence (1977), JS Lawrence et al (1983) navrhol prítomnosť polygénny dedičnosti, skôr než génu vadu jedinú.

Fenotypová spektrum dedičné osteoartrózy sa veľmi líšia od miernych foriem, ktoré sa prejavujú klinicky až po dosiahnutí neskorej dospelosti, až veľmi ťažké, prejavujúce sa v detstve. Tradične boli všetky tieto formy klasifikované ako sekundárna osteoartritída. Teraz je známe, že u niektorých z týchto fenotypov je mutácia génov kódujúcich kĺbovej chrupavky ECM makromolekúl, ktoré vedie k porušeniu integrity matrice chrupavky a chondrocyty proliferáciu a reguláciu génovej expresie. Tieto dedičné choroby predstavujú určitú podskupinu osteoartritídy, ktorá sa líši od sekundárnej osteoartritídy.

Rozdiely medzi dedičnou a sekundárnou osteoartritídou (podľa Williamsa CJ a Jimeneza SA, 1999)

	Dedičná osteoartritída	Sekundárna osteoartritída
Etiológie	Mutácia génov exprimovaných v kĺbovej chrupke	Rôzne dedičné a získané choroby
Patogenézy	Poškodenie štrukturálnych alebo funkčných zložiek kĺbovej chrupavky	Sekundárne prejavy ochorenia, ktoré nie vždy ovplyvňujú len kĺbovú chrupavku
Liečba	Možná génová terapia na korekciu defektu génu	Liečba základnej choroby

Chondrodysplázia / osteochondrodysplázia - skupina klinicky heterogénnych ochorení charakterizovaných rastovými a vývojovými anomáliami kĺbovej chrupavky a rastovej platničky. Niektoré HD / OXD vedú k skorému vývoju osteoartritídy, klinicky charakterizovanej ťažkým priebehom. Medzi nimi možno rozlíšiť tieto choroby:

• spondiloepiphysiálna dysplázia (SED),
• syndróm Stickler,
• Knysna dysplázia
• viaceré epifystické dysplázie (MED),
• metafyzická chondrodysplázia (MHD),
• niektoré oto-spondylo-metaepifysiálne dysplázie (OSMED).

Dedičná dysplázia charakterizovaná skorým nástupom osteoartritídy (podľa Williamsa CJ a Jimeneza SA, 1999)

Choroba	Miesto	Typ dedičnosti	Mutovaný gén	Typ mutácie
Skorý OA s neskorým nástupom SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	FROM	COL 2 A,	Substitúcia bázy, inzercia, delécia
Syndróm nálepky (STL1)	12q13.1-q13.2	FROM	COL2A1	Výmena základne, vloženie
Syndróm Stickler (STL2)	6r21.3	FROM	COLA	Vloženie, Vymazanie
Stickler syndróm	1r21	FROM	COLA	Vymeňte základňu
Wagnerov syndróm	12q13.1-q13.2	FROM	COUA,	Vymeňte základňu
OSMED	6r21.3	AP	COLA	Vymeňte základňu
Marshallov syndróm	1r21	FROM	COLA	Vložiť
Dysplázia Hnačka	12q13.1-q13.2	FROM	COLA	Vloženie, Vymazanie
M3fl (EDM1)	19r13.1	FROM	COMP	Vymeňte základňu
BIP (EDM 2)	1r32.2-RZZ	FROM	COLA	Vložiť
Shmda MXX (MCDS)	6q21-q22.3	FROM	COLA	Substitúcia bázy, delécia
MXD Yansena (MCDJ)	Zr21.2 r21.3	FROM	PTHR,	Vymeňte základňu

* V zátvorkách sú symboly lokusu; AD - autozomálna dominantnosť; AR je autozomálne recesívne.

Spondiloepifysiálna dysplázia

Spondiloepifizialnye dysplázia (DMS) zahŕňajú heterogénnu skupinu ochorení s autozomálne dominantnou dedičnosti charakterizovaných abnormálnym vývojom osového skeletu a ťažkých zmenách epifýz dlhých kostí, čo často vedie nanizmu. Často je SED klinicky ťažké pokračovať, sprevádzané skrátením tela a menej končatín.

Vo formách SED, ktoré sa prejavujú v neskoršom veku, je fenotyp často veľmi málo zmenený a nemusí sa klinicky objaviť až do dospievania, keď sa vyvinie ťažká osteoartritída. Deformácia bedrovej chrbtice sa môže prejaviť zúžením medzistavcových diskov, platipondylia a nevýznamnej kyfoskolóze. Existujú tiež anomálie epifýz v periférnych kĺboch a skoré degeneratívne zmeny v nich. Najviac konštantným znakom poškodenia periférnych kĺbov je sploštenie kĺbových povrchov členkov a kolenných kĺbov, ako aj sploštenie interkondylárnej drážky stehennej kosti. Často existujú anomálie hlavy a krku stehennej kosti s vývojom osteoartritídy bedrového kĺbu, ktorá sa prejavuje v dospievaní.

Vzhľadom k tomu, že kolagén typu II - hlavná zložka ECM hyalínových chrupavky bolo navrhnuté, že príčina EDS kóduje génový col1 ,. Prvý popis genetické spojenie medzi fenotypom predčasného osteoartritídy spojené s neskoré manifestoch SED a prokolagénu typu II, gén COL ₂ A, sa vzťahuje na 1989 a 1990 prvýkrát zaznamenaná mutácie COL ₂ A, s príbuznými s včasnou osteoartritídou spojené s koncom manifest SED o nahradení základne Arg519> Cys. Zatiaľ identifikované štyri rodiny s rovnakou mutáciu. Členovia iných rodín s počiatkom OA a ľahko tečúcou EDS zistená substitúcia báz Arg75> Cys, hoci SED-fenotyp u členov tejto skupiny nie je podobný fenotypu rodiny s náhradou arginínu na cysteín v polohe 519. Zástupcovia rodín s EDS tiež nájsť ďalšie mutácie COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger et al (1994) používa, termín "typ 11 kollagenopatii" popisovať dedičné ochorenia chrupavky primárnej mutácie typu II prokolagénu génu col1.

Klasická forma syndrómu Stickler

To bolo prvýkrát opísané v roku 1965 GB Stickler a spoluautorov, ktorí nazvali to dedičná artro-oftalmopatia. GB syndrór opísaný syndrómom bol charakterizovaný poškodením viditeľného orgánu a ťažkou degeneratívnou chorobou kĺbov, ktorá sa zvyčajne vyvíja v treťom alebo štvrtom desaťročí života. Ide o autozomálne dominantné ochorenie, ktorého prevalencia je približne 1 z 10 tisíc novorodencov. Klinický obraz choroby zahŕňa myopiu, progresívnu hluchotu, rozštiepenie podnebia, hypopláziu dolnej čeľuste (anomáliu Pierre-Robina) a epifysickú hypopláziu. V novorodeneckom období na rádiografii pacientov so syndrómom Stickleru sa zväčšujú epifýzy, hlavne proximálna femorálna a distálna tíbia. V procese rastu sa rozvíja dysplázia epifýz, ktorá sa prejavuje v nepravidelnosti osifikácie epifýz a následných degeneratívnych zmien.

Pretože COL ₂ A je exprimovaný v kĺbovej chrupke a sklovci v oku, vzhľad syndrómu Stickler bol spojený s patológiou tohto génu. Prieskum niekoľkých rodín so syndrómom Stickler však ukázal, že nie všetky rodiny majú chorobu spojenú s COL ₂ A. Táto forma ochorenia sa nazýva syndróm typu Stickler typu I (symbol lokusu STL1).

Spektrum klinických prejavov syndrómu Stickler sa značne líši, v súčasnosti bolo identifikovaných niekoľko fenotypov. Medzi nimi aj Wagnerov syndróm, ktorý je charakterizovaný prevalenciou porážky očnej bulvy; OA u Wagnerovho syndrómu sa v skutočnosti nevyvíja, aj keď sa u pacientov objaví mutácia génu COL ₂ A (substitúcia Gly67> Asp bázy). Nie je jasné, prečo takáto mutácia COL kompromisuje iba funkciu sklovitého tela a neovplyvňuje hyalínovú chrupku.

Ďalšou formou syndrómu Stickler je takzvaný holandský variant; charakterizuje ho všetky klasické prejavy syndrómu s výnimkou poškodenia viditeľného orgánu. HG Brunner et al (1994) ukázal, že holandský Sticklerův syndróm fenotyp spojený s mutáciou génu COL, A ₂ : dominantná mutácia je delécie 54 párov báz a následne delécií exónov M.Sirko-Osadsa et al (1998) uvádza novú rodinu popísané nesúvisí s predchádzajúcimi autormi, s podobnou fenotypom a génové mutácie COL, a ₂ (vypustenie 27 párov báz), ktorý podporuje dátové HG Brunner et al (1994). Tento variant sa nazýva II typ syndrómu Stickler (symbol lokusu STL1).

Nedávno sa zistilo, že tretie miesto syndrómu Stickler sa vyskytuje u členov rodiny s patologickými stavmi sklovca a sietnice, ktoré sa fenotypicky významne líšia od zmien pozorovaných v "klasickej" verzii syndrómu. Zástupcovia tejto rodiny našli mutáciu génu COL2A | (substitúcia báz Gly97> Val). Samozrejme, na potvrdenie zistení AJ Richards a spoluautorov sú potrebné nové opisy prípadov takéhoto fenotypu a genotypu syndrómu Stickler.

Po dlhú dobu sa diskutovalo o problematike nosologického spojenia Marshallovho syndrómu a klasickej verzii syndrómu Sticklera. Teraz je Marshallov syndróm klasifikovaný ako oddelený fenotyp najmä v dôsledku výraznejšej deformácie kostry tváre, hoci poškodenie periférnych kĺbov je podobné ako u syndrómu typu I. Pri Marshallovom syndróme začína osteoartritída kolenných kĺbov a lumbosakrálna chrbtica po 30 rokoch. Príčinou syndrómu je mutácia génu kolagénu IX typu COL _n A1.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

OSMED

Tento fenotyp bol popísaný v holandskej rodiny ktorého členovia degeneratívne zmeny v kĺboch, pripomínajúce osteoartritídy sa objaví v období dospievania a predovšetkým ovplyvňuje, bedrá, kolená, lakťov a ramenných kĺbov; tiež zistilo, charakteristických rysov tváre, zvýšená bedrový lordózy, zvýšenie interfalangeálne kĺby, strata sluchu, však, neodhalilo žiadne anomálie orgán zraku (Vikkula M. A kol., 1995). Výskumní pracovníci zistili, mutáciu génu kódujúceho ₂ -řetězci kolagénu typu II KOLIES ,, A ₂.

Dysplázia Hnačka

Charakterizuje sa skrátenie kmeňa a končatín, sploštenie tváre a chrbta nosa, exophthalmus a ťažká anomália kĺbov. U pacientov s Kninovým syndrómom sa kĺby, ktoré sú zvyčajne veľké od narodenia, naďalej zvyšujú v detstve a predčasnom dospievaní. Často dokážu zistiť myopiu, stratu sluchu, rozštiepené podnebie, klusavku; väčšina pacientov má včasné ťažké degeneratívne zmeny, najmä v kolenách a bedrových kĺboch. Na röntgenogramoch chrbtice sa zistí sploštenie a výrazné pretiahnutie stavcov chrbtice, platipondylia. Dlhé tubulárne kosti sú deformované ako činka, osifikácia epifýz je spomalená. V kĺboch rúk sú epifýzy sploštené a kĺby kĺbov sa zužujú. Kĺbová chrupavka je mäkká, jej elasticita je znížená; histologicky, veľké cysty (príznak "švajčiarskeho syra"). Príčinou syndrómu Knyst je mutácia génu prokolagénu II typu COb2A1.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Viacnásobná epifysiálna dysplázia (MED)

Heterogénne skupina ochorení charakterizovaných abnormálny vývoj rastové platničky dlhých kostí, rovnako ako prvých (prejavuje detstva) závažné osteoartritídy, že má vplyv na axiálne a periférne kĺby (zvyčajne kolená, bedrá, ramená a kĺby rúk). Klinicky DER prejavuje bolesť a stuhnutosť v kĺboch, zmeny v chôdzi. Pacienti s DER tiež vykazujú minimálne zmeny v chrbtici (rôzneho stupňa sploštenie tiel stavcov), niekedy reťazec intaktné. To je tiež charakterizovaný tým, pacientov malého vzrastu, aj keď trpasličí vzrast je vzácna. Organ videnie nie je ovplyvnený. DER zahŕňajú niekoľko možností, ako je napríklad Fairbanks a rebrovanie fenotypu.

MED sa zdedí v autozomálnom dominantnom type s rôznym stupňom penetrácie. Vzhľadom k tomu, punc DER anomálie epifýzy rastové doštičky, bolo navrhnuté, že príčinou týchto génov je chybný kódovanie dysplázia makromolekúl chrupavka rastové dosky. Ukázalo sa, že najmenej tri lokusy sú spojené s fenotypom DER. Výskum E.J. Weaver et al (1993), JT Hecht a spolupracovníci (1992) vylúčené z "vinníka" Der génov kolagény typov II a VI, core proteínu proteoglykánov a spojky chrupavka proteínu. JT Hecht a spolupracovníci (1993), R. Oehelmann et al (1994) zistili, pridružení medzi DER a k nej syndróm psevdoahondroplazii a pericentromeric oblasti chromozómu 19 klinicky blízko. Následné štúdie identifikovali mutáciu génu kódujúceho proteín oligomérnej matrice chrupky (OMPC) u troch pacientov s EDR (symbol lokusu EDM1). Vzhľadom k tomu, všetky tri mutácie došlo v oblasti génu kódujúceho domény OMPH vápnik viažuci pravdepodobne je funkcia vápnik viažuci tohto proteínu je nevyhnutná pre normálny vývoj rastu chrupavky dosky.

MD Briggs et al (1994) uvádza rodinu Holland, DER-fenotyp, ktorý bol spojený s časťou chromozómu 1, ktorý zahŕňa jeden z génov typu IX kolagénu COL1A1 (EDM lokus symbol ₂ ). Je pozoruhodné, že zistená mutácia bola prvým dôkazom úlohy kolagénu typu IX lokalizovaného na povrchu vlákien kolagénu II pri udržiavaní integrity hyalínovej chrupavky. M. Deere a spoluautoři (1995) ukázali, že fenotyp Ferbanks nie je geneticky asociovaný ani s EDM lokusom, ani s lokusom EDM ₂, ktorý potvrdil heterogenitu MED.

Metaphysická chondrodysplázia (MHD)

Heterogénne (popísané viac ako 150 druhov) skupinu dedičných porúch hyalínových chrupavky, ktorá sa klinicky prejavuje čoskoro osteoartrózy. MHD charakterizovaný zmenami v kostných metafýzy. Klinicky sa prejavujú malý vzrast, krátke nohy, zakrivenie predkolenia, "kačica" chôdze. Tiež u pacientov s MHD vykazujú známky zapojenia iných systémov (napr imunitných a tráviacich). Pozorovaná dezorganizácie rastové platničky chrupavky, ktorá histologicky viditeľné zhluky množil a hypertrofické chondrocyty, obklopený zosilneným prepážkami a dezorganizovaným matricou a penetrácia nekaltsifitsirovannogo chrupavky v subchondrálnej kosti.

Syndrómy Jansen, Schmid a McCusick sú najviac skúmané MHD. Sú podobné vo vlastnostiach skeletálnych anomálií, ale líšia sa závažnosťou (syndróm Jansenov syndróm-McKusickov syndróm-Schmidov syndróm). Najbežnejší je Schmidov syndróm (symbol MCDS lokusu), ktorý je zdedený autozomálnym dominantným typom. Rádiograficky syndróm prejavujúci coxa vara, skrátenie a zakrivenie rúrkových kostí, deformácia listene metafýzy (vyjadrené viac proximálne než distálneho femuru). Najvýraznejšie zmeny sa pozorujú v rastových doštičkách dlhých tubulárnych kostí.

Najmenej 17 rôznych mutácií kolagénového génu typu X je opísaných u pacientov so Schmidovým syndrómom. Typ kolagénu X sa exprimuje v hypertrofických chondrocytoch rastových platničiek a pravdepodobne sa podieľa na osifikačných procesoch. Takže mutácia genu COb2A1 kódujúceho kolagén X je najpravdepodobnejšou príčinou Schmidovho syndrómu.

Deti s Jansenovým syndrómom majú hyperkalcémiu, ako aj zvýšenú hladinu fosfátu v moči, zníženie hladiny paratyroidného hormónu (PG) a PG-viazaného peptidu. S anomáliou druhého, pravdepodobne, vznik Jansenovho syndrómu. V roku 1994 AS Karaplis a spoluautorov publikovali výsledky pôvodnej štúdie. Keď je gén, ktorý kóduje PG-viazaný peptid v kmeňových bunkách myšieho embrya, zničený, myši s nedostatkom tejto alely zomierajú bezprostredne po pôrode. Mali anomáliu vo vývoji subchondrálnej kosti, porušení rastu chrupavky a zníženie množenia chondrocytov. V roku 1995 E. Schipani a spoluautorov uviedli heterozygotnú mutáciu génu PG-viazaného peptidového receptora u pacienta s Jansenovým syndrómom. Mutácia spočívala v nahradení bázy Gys223> Arg, čo viedlo k akumulácii cAMP; to znamená, že aminokyselina histidín v polohe 223 hrá rozhodujúcu úlohu pri prenosu signálu. Neskôr E. Schipani a spoluautorov (1996) uviedli ďalších troch pacientov s Jansenovým syndrómom, z ktorých dva mali podobnú mutáciu a tretí mali náhradu TruA10> Pro .

Primárne generalizovaná osteoartritída 

Najčastejšou formou dedičné primárnej generalizované osteoartritídy je osteoartritída (Afrika Mining Partnership), ktorý bol prvýkrát opísaný ako samostatný nosology HPM Kellgren R. Moore a v roku 1952 klinických primárne generalizovaných osteoartritída charakteristický vzhľad Bouchard uzlín a heberden, polyartikulárnej lézie. Primárne generalizované osteoartróza je charakteristický rýchly nástup osteoartrózy a rýchle prejav jeho progresie. Rádiograficky primárne generalizované osteoartritída nelíši od non-dedičné osteoartrózy. Napriek tomu, že otázka etiopatogenéze primárne generalizovaných osteoartritídy je stále diskutovaná, štúdie ukázali významnú úlohu genetická predispozícia výskyt a progresiu primárne generalizovaných osteoartrózy.

Takže, JH Kellgren et al (1963) zistili, Busharai heberden uzly v 36% mužských príbuzných a 49% ženského pohlavia, pričom tieto čísla, respektíve 17 a 26% vo všeobecnej populácii. U osôb s primárnou generalizovanou osteoartrózou sa častejšie deteguje HLA A1B8 haplotyp a MZ izoforma alfa-antitrypsínu. V klasickej štúdii dvojčiat TD Spector a spolupracovníkov (1996) vykonáva röntgen kolená a kĺby rúk v 130 jednolôžkových a 120 dvojlôžkových dizygotických žien na prítomnosť zmien charakteristických osteoartrózy. Bolo zistené, že označenie registra rádiografického dôkazy o osteoartrózy všetky lokality bol 2-krát vyššie u jednovaječných dvojčiat v porovnaní s dvojvaječné a genetické faktory prispievajú v rozmedzí od 40 do 70%. Štúdia nodulárna osteoartritída vykonaná GD Wright et al (1997) preukázali, skorý nástup ochorenia, závažnosti a vysokej negatívna korelácia medzi vekom nástupu choroby vo veku pacientov a ich rodičov počatia.

Medzi artropatiami spojenými s kryštálmi má ukladanie kryštálov kyseliny močovej a kryštálov obsahujúcich vápnik do kĺbovej dutiny rodovú predispozíciu.

Dedičná artritída spojená s kryštálmi (podľa Williamsa, C. J. A Jimeneza SA, 1999)

Choroba	Miesto	Typ dedičnosti	Mutovaný gén	Typ mutácie
Dna (HPRT) *	Xq27	Súvisí s X chromozómom	HPRT1	Substitúcia bázy, delécia
Dna (PRPS)	Xq22-Q24	Súvisí s X chromozómom	PRPS1	Vymeňte základňu
Primárna pyrofosfátová artropatia (CCAL1)	5r15.1-r15.2	FROM	?	?
Pyrofosfátová artropatia spojená s skorým nástupom 0A (CCAL2)	8 q	FROM	?	?

* V zátvorkách sú symboly lokusu; AD je autozomálne dominantné.

V roku 1958 D. Zintann S. Sitaj predstavil klinické popisy patológie, ktoré nazývali "chondrokalcinóza" u 27 pacientov. Väčšina pacientov patrila do piatich rodín, ktoré naznačovali dedičnú zložku v etiopatogenéze ochorenia. Neskôr D. McCarty a JL Hollander (1961) uviedli dvoch pacientov, ktorí mali podozrenie na dnu s ukladaním dočasných kryštálov do kĺbovej dutiny. Röntgenové vyšetrenie odhalilo abnormálnu kalcifikáciu hyalínovej chrupavky mnohých kĺbov.

Rádiograficky pyrofosforečnan ochorenie dihydrát kryštál ukladanie Pyrofosforečnan vápenatého, artropatia alebo podobá sporadické OA, však často postihuje kĺby, nie je typické pre konvenčné formy osteoartrozaa (napr metakarpofalangeálneho, navikulární lúč, jabĺčko-femorálne koleno Division). Keď pyrofosfát arthropathy často tvorené subchondrálnej kosti cysty. Aj keď vo väčšine prípadov chondrokalcinóze nastať pred prejavením sekundárne osteoartrózy, ochorenia, u niektorých jedincov môže začínať ako idiopatická osteoartrózy, ktorá je sprevádzaná poruchami metabolizmu (hemochromatóza, hyperparatyreózy, gipomagnezemiya et al.).

S najväčšou pravdepodobnosťou, štrukturálne zmeny kĺbovej chrupavky ECM vyvolanie ukladanie kryštálov Pyrofosforečnan vápenatého, dihydrátu. AO Bjelle (1972, 1981) zistili, v strednom pásme matricového rodiny kĺbovej chrupavky zo Švédska s pyrofosfát poklesom artropatia obsahu kolagénu a fragmentácii kolagénových vlákien. Vzhľadom k tomu, tieto stránky neobsahovali kryštály, autori navrhli, že popísaná matrica anomália predispozíciou k rozvoju ich ukladanie a degeneratívne zmeny v kĺboch. Na štúdium sporadických prípadov pyrofosforečnan artropatia K. Ishikawa et al (1989), I. Masuda et al (1991), ktorá bola uzavretá, že príčinou chondrokalcinóze je mutácia génov kódujúcich proteíny ECM. CJWilliams et al (1993), AJ Reginato et al (1994) zistili, heterozygotnou mutácie KOLIES ₂ A, (výmena báza Argl5> Cys) členmi veľkej rodiny s klinickým fenotypom ťažké skoré osteoartritídy s ankilozirovaniya, neskorý nástup spondiloepifizialnoy dysplázia a chondrokalcinóze hyalínových a vláknitý chrupavka. Avšak sa ukázalo, že členovia tejto rodiny chondrokalcinóze nosil sekundárne charakter vo vzťahu k OA.

Tiež bolo navrhnuté, že tvorba kryštálov je podporovaná anorganickými zložkami ECM. Napríklad chondrokalcinóze gipomagnezemiya spôsobí vývoj inhibíciou enzýmu pyrofosfatáza, čo zase znižuje rozpúšťanie kryštálov. V synoviálnej tekutine pacientov s pyrofosfátovou artropatiou bol nájdený zvýšený obsah anorganických fosfátov. Táto a ďalšie pozorovania umožnilo naznačujú, že u pacientov s pyrofosfát artropatia dochádza lokálne porušenie pyrofosforečnan metabolizmus. Popísaný enzým nukleosidtrifosfátu-pirofosfogidrolaza, ktorý sa môže podieľať na tvorbe Pyrofosforečnan kryštálov v oblasti ich ložísk v videorekordéra. V ojedinelých prípadoch, pyrofosfát artropatia pozorovaný zvýšený obsah enzýmu, ale familiárna formy ochorenia, abnormality neboli pozorované (Ryan LM et al., 1986). Avšak, keď kultivované fibroblasty a lymfoblasty pacientov s familiárnou pyrofosfát artropatia zistilo zvýšené hladiny anorganického fosfátu, ktorý tiež podporuje hypotézu o úlohe miestnych porúch metabolizmu pyrofosfát v patogenéze ochorenia.

V posledných rokoch boli podniknuté pokusy na určenie génov, "vinný" na vzniku rodinných prípadov pyrofosforečnan artropatie. Takže, analýza genetického materiálu získaného z členov veľkej rodiny s pyrofosfát artropatia (Maine, USA), v ktorej chondrokalcinóze vyvinutý sekundárny až ťažkou rýchlo progresívna osteoartritída nedisplasticheskomu, vylúčiť spojenie s chorobou locus COL ₂. Avšak autori tejto štúdie zistili asociáciu medzi študovaného fenotyp Pyrofosforečnan artropatia a lokuse, ktorý sa nachádza na dlhom ramene chromozóme 8 (locus symbol SSAL). AG Hughes et al (1995) zistili, pridružení medzi fenotyp primárneho chondrokalcinóze v rodine z Veľkej Británie a locus CCAL1 ,, ktorý je lokalizovaný na krátkom ramienku chromozómu 5 v oblasti 5r15. Súbor CJ Williams et al (1996), CCAL1 miesta v rodinných príslušníkov od Argentíne pyrofosforečnan artropatia niekoľko lokalizovaných proximálne, ako v predchádzajúcom prípade - v 5r15.1 regióne. Podobný genotyp bol nájdený u členov rodiny z Francúzska.

Údaje opísaných štúdií teda naznačujú, že rodinná forma pyrofosfátovej artropatie je klinicky a geneticky heterogénne ochorenie spôsobené mutáciami najmenej troch rôznych génov.