Zníženie prehriatia dopamínom: Experiment s novým liekom na schizofréniu

V časopise Neuropsychofarmakológia sa ukázalo, že experimentálny liek evenamid, selektívny blokátor napäťovo závislých sodíkových kanálov, upokojuje hipokampus, normalizuje hyperaktivitu dopamínových neurónov a čiastočne koriguje poruchy správania v neurovývojovom modeli schizofrénie u potkanov (model MAM). Jedna injekcia 3 mg/kg stačila na zníženie „prehriatia“ pyramídových neurónov vo ventrálnom hipokampe (vHipp), obnovenie počtu spontánne aktívnych dopamínových buniek vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) na normálnu úroveň a zlepšenie rozpoznávania nových objektov; u samcov zmizol aj deficit sociálneho čuchania. Lokálna injekcia evenamidu priamo do vHipp vyvolala rovnaký „antidopamínový“ účinok, čo naznačuje mechanizmus cez hipokampus. Autori opatrne naznačujú, že takáto terapia môže ovplyvniť pozitívne, negatívne a kognitívne symptómy, pretože zasahuje „upstream uzol“ reťazca, a nielen D2 receptory.

Pozadie štúdie

• Aký je problém? Schizofrénia nie je len bludy a halucinácie („pozitívne“ symptómy), ale aj negatívne (apatia, zhoršená reč) a kognitívne (pamäť, pozornosť). Klasické lieky blokujú D2 receptory a zvyčajne najlepšie potláčajú pozitívne symptómy. Majú malý vplyv na „negativitu“ a kogníciu a nefungujú u všetkých pacientov.
• Moderný pohľad na zhora nadol riadený reťazec. Existuje stále viac dôkazov o tom, že pri schizofrénii pracuje ventrálny hipokampus (vHipp) „vysokou rýchlosťou“. Táto hyperaktivácia prostredníctvom bazálnych ganglií „rozhýbe“ dopamínové neuróny vo VTA – a potom vedie k symptómom. Ak upokojíte hipokampus, môžete normalizovať dopamín a správanie.
• Prečo sodíkové kanály? Hyperexcitabilita pyramídových neurónov je podporovaná okrem iného prúdmi cez napäťovo závislé sodíkové kanály (VGSC). Lieky, ktoré ich selektívne „upokojujú“, znižujú nadmerné vybíjanie a patologické uvoľňovanie glutamátu – bez ovplyvnenia D2 receptorov.
• Čo je evenamid? Kandidátsky liek, ktorý selektívne moduluje VGSC a znižuje „šum“ v excitačných okruhoch. Cieľom je znížiť hlasitosť v hipokampe, aby sa normalizoval dopamínový systém „po prúde“. V klinickej praxi sa skúma ako doplnok k antipsychotikám; tu je predklinická štúdia na zvieratách.
• Prečo bol zvolený model MAM. Ide o neurovývojový model schizofrénie u potkanov, kde dospelí potomkovia konzistentne vykazujú:
  1. hyperaktívny vHipp,
  2. hyperdopaminergia (viac spontánne aktívnych DA neurónov vo VTA),
  3. deficity v pamäti a sociálnom správaní.
     To znamená, že model dobre reprodukuje kľúčové prepojenia „hipokampus → dopamín → správanie“.
• Hlavná otázka práce. Ak cielene znížime hyperexcitabilitu hipokampu pomocou dasenamidu, bude možné:
  1. normalizovať aktivitu dopamínu vo VTA,
  2. zlepšiť pamäť/sociálne správanie,
  3. ukazujú, že miestom aplikácie je presne vHipp (prostredníctvom lokálnych injekcií)?
• Prečo je to v praxi potrebné. Ak tento prístup funguje u ľudí, mohol by dopĺňať štandardné liečebné režimy a lepšie pokryť negatívne a kognitívne symptómy – kde je blokáda D2 tradične „slabým miestom“.

Čo urobili?

• Bol použitý validovaný MAM model schizofrénie: gravidným potkanom bol 17. deň injekčne podaný metylazoxymetanol (MAM); dospelí potomkovia rekapitulujú kľúčové patofyziologické znaky: hyperaktivita ventrálneho hipokampu → hyperdopaminergia VTA, kognitívne a sociálne poškodenie.
• U dospelých mužov a žien sa vo VTA a vHipp zaznamenávala elektrofyziológia, testovalo sa rozpoznávanie nových objektov a sociálny prístup a systémové podávanie dazenamidu (3 mg/kg, i.p.) sa porovnávalo s lokálnymi injekciami do vHipp (1 μM).

Kľúčové výsledky

• Dopamín sa vrátil do normálu. Potkany MAM majú zvyčajne „extra“ spontánne aktívne DA neuróny vo VTA; dazhenamid znížil tento počet na kontrolné hodnoty u oboch pohlaví. Lokálna injekcia do vHipp mala rovnaký účinok, čo naznačuje, že „bod aplikácie“ je skutočne v hipokampe.
• Hipokampus sa ochladil. U zvierat s MAM sa vHipp „aktivuje“ častejšie; liek znížil frekvenciu aktivácie pyramídových neurónov.
• Pamäť a sociálnosť. Systémový daezinamid obnovil rozpoznávaciu pamäť u mužov a žien; sociálne deficity boli u mužov výrazné a po liečbe vymizli.

Prečo je to dôležité?

• Schizofrénia je viac než len „pozitívne“ symptómy. Klasické antipsychotiká väčšinou potláčajú bludy/halucinácie prostredníctvom blokády D2 receptorov; negatívne a kognitívne symptómy často pretrvávajú. Myšlienka „zhora nadol“ upokojenia hipokampu, ktorý „rozhýbava“ dopamínový systém, si získava na popularite už roky. Dagenamid ako modulátor sodíkových kanálov a reduktor uvoľňovania glutamátu túto logiku dobre zodpovedá.
• Presnosť zásahu. Skutočnosť, že lokálna injekcia do vHipp normalizuje dopamín vo VTA, je silným argumentom: liek účinkuje na úrovni okruhov, nie „vo všeobecnosti v mozgu“. Toto je dôležitý míľnik vo vývoji liekov, ktoré sa zameriavajú na hyperexcitabilitu hipokampu ako „horný spínač“ psychózy.

Čo je to za liek a kde sa v klinike nachádza?

• Dagenamid je selektívny blokátor VGSC (sodíkových kanálov), ktorý znižuje hyperexcitabilitu a abnormálne uvoľňovanie glutamátu; šetrí D2 a ďalšie hlavné ciele CNS. V skorých štúdiách ako doplnok k antipsychotikám vykazoval známky účinnosti a bol dobre tolerovaný u pacientov s nedostatočnou odpoveďou/rezistenciou; v súčasnosti prebieha štúdia fázy III (ENIGMA-TRS). Dôležité: aktuálny článok je predklinickou štúdiou na hlodavcoch, nie dôkazom klinického prínosu.

Lyžička realizmu

• Toto je model, nie ochorenie u ľudí: účinky na pamäť/sociálne správanie u potkanov nie sú zárukou klinického výsledku. Sú potrebné randomizované kontrolované štúdie (RCT), kde primárnymi koncovými bodmi sú negatívne a kognitívne symptómy, ako aj dlhodobá bezpečnosť.
• V modeli boli čiastočne zachované rodové rozdiely (sociálny defekt bol u mužov) - v klinike sú možné aj rozdiely podľa pohlavia, štádia a typu priebehu.

Čo bude ďalej?

Výskumníci navrhujú testovanie daegenamidu v dizajnoch zameraných na kognitívne/negatívne symptómy a validáciu hypotézy hipokampus → dopamín u ľudí pomocou neurozobrazovania a neurofyziológie (fMRI/MEG, EEG biomarkery hyperexcitability). Súbežne s tým sa navrhujú selekčné biomarkery: kto „žije“ najviac na osi vHipp→VTA a môže z takéhoto mechanizmu profitovať.

Záver

V hlodavčím modeli schizofrénie dagenamid tlmí „prehriatie“ hipokampu, ktoré udržiava dopamínový systém „hlučný“, a zlepšuje správanie. To posilňuje myšlienku, že na rozšírenie účinkov terapie nad rámec pozitívnych symptómov sa oplatí zasiahnuť aj vyššie úrovne v okruhu, nielen receptory D2. Teraz je čas na klinické skúšky.