Vedci identifikovali genetické markery bipolárnej poruchy

Bipolárna porucha je duševné ochorenie charakterizované extrémnymi výkyvmi nálad so striedaním depresívnych a manických epizód. Predchádzajúci výskum naznačuje, že bipolárna porucha má silnú genetickú zložku a patrí medzi najdedičnejšie psychiatrické ochorenia.

Aby neurovedci a genetici lepšie pochopili genetické faktory, ktoré zvyšujú riziko vzniku tejto duševnej poruchy, vykonali množstvo celogenómových asociačných štúdií (GWAS). Ide v podstate o štúdie, ktorých cieľom je identifikovať špecifické oblasti ľudského genómu, ktoré sú spojené so zvýšeným rizikom vzniku bipolárnej poruchy – tieto oblasti sa nazývajú aj rizikové lokusy BD.

Hoci predchádzajúce práce identifikovali mnoho takýchto oblastí, kauzálne jednonukleotidové polymorfizmy (SNP) v tejto poruche zostávajú do značnej miery neznáme. Ide o genetické varianty, ktoré priamo prispievajú k bipolárnej poruche, a nie sú len asociovanými markermi.

Výskumníci z lekárskej fakulty Icahn School of Medicine na Mount Sinai a ďalších inštitúcií nedávno uskutočnili novú štúdiu zameranú na identifikáciu SNP, ktoré priamo prispievajú k riziku vzniku ochorenia. Ich zistenia, publikované v časopise Nature Neuroscience, boli získané analýzou rozsiahlych genetických súborov údajov pomocou rôznych štatistických techník vrátane metód „jemného mapovania“.

„Táto práca je výsledkom dlhodobého úsilia o lepšie pochopenie genetickej architektúry bipolárnej poruchy,“ povedala pre Medical Xpress Maria Koromina, prvá autorka článku. „Predchádzajúce štúdie GWAS identifikovali 64 genomických oblastí spojených s bipolárnou poruchou, ale kauzálne varianty a gény v týchto oblastiach často zostávali neznáme.“

Primárnym cieľom tejto štúdie bolo identifikovať potenciálne kauzálne SNP, ktoré zvyšujú riziko vzniku bipolárnej poruchy, ako aj gény, s ktorými sú spojené. Výskumníci analyzovali údaje zhromaždené Konzorciom pre psychiatrický genóm (PGC), rozsiahlou medzinárodnou iniciatívou založenou v roku 2007, ktorá zhromažďuje genetické a lekárske údaje od tisícov ľudí európskeho pôvodu s duševnými chorobami, ako aj od zdravých jedincov.

„Aby sme preskúmali genetické varianty, ktoré prispievajú k riziku bipolárnej poruchy, aplikovali sme metódy jemného mapovania na údaje GWAS z približne 41 917 prípadov bipolárnej poruchy a 371 549 kontrolných jedincov európskeho pôvodu,“ vysvetlila Koromina.

„Tieto zistenia sme potom integrovali s epigenomickými údajmi špecifickými pre mozgové bunky a rôznymi lokusmi kvantitatívnych znakov (QTL), aby sme pochopili, ako genetické varianty ovplyvňujú génovú expresiu, zostrih alebo metyláciu. Tento kombinovaný prístup nám umožnil identifikovať tie genetické varianty, ktoré s väčšou pravdepodobnosťou prispievajú k riziku bipolárnej poruchy, a s vyššou istotou ich porovnať s kandidátskymi génmi.“

Pomocou jemného mapovania dokázali Koromina a jej kolegovia zúžiť výber genomických oblastí identifikovaných v predchádzajúcich štúdiách a nakoniec identifikovali 17 SNP, ktoré s najväčšou pravdepodobnosťou súviseli so zvýšeným rizikom vzniku tejto poruchy. Tieto SNP tiež prepojili so špecifickými génmi, ktoré regulujú vývoj mozgu a signalizáciu medzi neurónmi.

„Identifikovali sme niekoľko pravdepodobných kauzálnych variantov a prepojili sme ich s génmi, o ktorých je známe, že hrajú úlohu v neurovývoji a synaptickej signalizácii, vrátane SCN2A, TRANK1, CACNA1B, THSD7A a FURIN,“ povedal Koromina.

„Je pozoruhodné, že tri z týchto génov sú tiež vysoko exprimované v črevných bunkách, čo podporuje genetické prepojenie medzi osou mikrobiota-črevo-mozog a bipolárnou poruchou. Taktiež sme preukázali, že začlenenie efektov jemného mapovania do skóre polygénneho rizika (PRS) zlepšuje ich prediktívnu presnosť, najmä naprieč etnickými skupinami.“

Zistenia Korominovej a jej kolegov ďalej prehlbujú naše chápanie bipolárnej poruchy a jej genetického základu. Vedci dúfajú, že ich práca inšpiruje ďalší výskum zameraný na štúdium identifikovaných genetických variantov. V budúcnosti môže ich práca prispieť aj k vývoju terapeutických stratégií, ktoré zohľadňujú jedinečný genetický profil každého pacienta.

„Budúce štúdie by sa mohli zamerať na funkčnú validáciu prioritných génov a variantov pomocou modelov, ako sú neuronálne bunky a mozgové organoidy upravené metódou CRISPR,“ dodal Koromina. „Tieto experimenty pomôžu určiť, ako presne tieto varianty ovplyvňujú reguláciu génov a neuronálnu funkciu. Naším cieľom je v konečnom dôsledku transformovať tieto genetické údaje na nástroje pre personalizovanú terapiu.“