Statíny na kolorektálny karcinóm: Ako „cholesterolové“ lieky potláčajú dráhu Wnt/β-katenínu a zmenšujú nádory

Výskumníci preukázali, že konvenčné statíny (predovšetkým simvastatín) potláčajú kľúčovú onkogénnu dráhu Wnt/β-katenín v modeloch kolorektálneho karcinómu, posúvajú rovnováhu proteínov SATB1/SATB2 smerom k menej agresívnemu fenotypu a znižujú hmotnosť nádoru u myší bez viditeľných vedľajších účinkov. Práca bola publikovaná v časopise Oncotarget.

Pozadie

• Prečo je cieľom dráha Wnt/β-katenín. Prevažná väčšina kolorektálnych karcinómov (CRC) je charakterizovaná aktiváciou Wnt signalizácie; vo viac ako ~80 % prípadov sú prítomné mutácie v APC a menej často v CTNNB1 a ďalších. Je to Wnt, ktorý spúšťa adenomatózu a podporuje malígny rast, ale jeho priame blokovanie často vedie k toxicite.
• Problém s priamymi inhibítormi Wnt: Lieky z triedy inhibítorov PORCN (napr. WNT974/LGK974) v predklinických a skorých klinických štúdiách preukázali, že spôsobujú úbytok kostnej hmoty, čo je jedno z úzkych miest dlhodobej liečby. To tlačí na šetrnejšie, „nepriame“ spôsoby umlčania Wnt.
• Prečo statíny – logika repozície. Statíny blokujú mevalonátovú dráhu (HMG-CoA reduktáza) a tým znižujú syntézu izoprenoidov potrebných na prenyláciu Ras/Rho a množstvo onkogénnych kaskád; nahromadilo sa veľa údajov o „antikogénnych“ účinkoch statínov v bunkách a u zvierat. Klinické metaanalýzy celkového rizika rakoviny však prinášajú nejednoznačné výsledky – bola potrebná ďalšia mechanistická práca.
• Väzba na „špeciálne“ regulátory chromatínu. V kolorektálnom karcinóme (CRC) sa proteíny SATB1 a SATB2 správajú opačne: SATB1 je spojený s inváziou a horšou prognózou, zatiaľ čo SATB2 je spojený s priaznivejším priebehom a slúži ako diagnostický/prognostický marker. Zároveň sa SATB1 funkčne pretína s β-katenínom a vytvára „kŕmnu“ transkripčnú slučku. Vďaka tomu je os Wnt ↔ SATB1/SATB2 atraktívna pre intervenciu.
• Čo presne táto práca prináša? Autori na bunkách, 3D sféroidoch a myšiach preukázali, že statíny znižujú hladiny základných proteínov Wnt dráhy (vrátane β-katenínu), pričom potláčajú SATB1 a posúvajú fenotyp na menej agresívny; tento účinok je reverzibilný po pridaní mevalonátu, čo naznačuje kauzálnu úlohu mevalonátovej dráhy. Tento „nepriamy“ mechanizmus proti Wnt je presne to, čo je potrebné vzhľadom na obmedzenia priamych Wnt inhibítorov.

Čo urobili?

Tím z Indie vykonal „multi-omickú“ analýzu účinku statínov v modeli kolorektálneho karcinómu (CRC): lipidomika + transkriptomika + proteomika na bunkových líniách (HCT15, HCT116, HT29), 3D sféroidy a in vivo experimenty na myšiach. Hlavným cieľom je vplyv na dráhu Wnt/β-katenín a súvisiace regulátory chromatínu SATB1/SATB2. V bunkových testoch sa používal hlavne simvastatín (zvyčajne 10 μM), v experimentoch na zvieratách - simvastatín a rosuvastatín.

Kľúčové výsledky

• Signalizácia Wnt je umlčaná na úrovni proteínov. RNA-seq nevykazuje takmer žiadne významné posuny v jadre génov Wnt, ale proteomika ukazuje pokles hladín β-katenínu, YAP, AXIN2, TCF4 a ďalších aktérov, zatiaľ čo housekeepingové proteíny (aktín, GAPDH) zostávajú nezmenené. To poukazuje na posttranskripčnú supresiu dráhy.
• SATB1 znížený, SATB2 nárast/bez významnej zmeny. Imunobloty ukazujú pokles onkogénneho SATB1 a trend smerom k nárastu SATB2, čo je v súlade s „posunom“ z mezenchymálneho do viac epitelového stavu (EMT → MET) v 3D sféroidoch.
• Účinok je skutočne „podobný statínom“. Pridanie mevalonátu (obchádza blokádu HMG-CoA reduktázy) obnovuje hladiny β-katenínu a SATB1 – čo je jasným znakom toho, že kľúčový účinok prebieha prostredníctvom mevalonátovej dráhy.
• V živých modeloch sú nádory redukované. U myší NOD-SCID so subkutánne injikovanými bunkami CRC viedla liečba simvastatínom alebo rosuvastatínom k významnému zníženiu nádorovej záťaže; paralelne sa v nádoroch znížil SATB1. Autori poznamenávajú absenciu významných nežiaducich udalostí.

Prečo je to dôležité?

Dráha Wnt/β-katenín je „zapaľovačom“ pre adenómy a progresiu kolorektálneho karcinómu, ale priame inhibítory jadra tejto dráhy sú toxické/ťažko implementovateľné. Statíny, už známe a lacné lieky, sú kandidátmi na premiestnenie v tejto oblasti: nepriamo pôsobia na Wnt, znižujú SATB1 (spojený so zlou prognózou) a spoločne tvoria protinádorový fenotyp. To sa zhoduje s tézami tlačovej správy časopisu o potenciáli statínov ako doplnok k existujúcej terapii a potenciálne k stratégiám primárnej/sekundárnej prevencie v rizikových skupinách.

Dôležité detaily a upozornenia

• Toto je stále predklinické štúdium. Hovoríme o bunkových modeloch a myšiach; je príliš skoro na to, aby sme zistenia aplikovali na pacientov. Sú potrebné randomizované klinické štúdie so zástupnými a „tvrdými“ výsledkami.
• Dávkovanie a farmakológia. V článku sa uvádza, že porovnanie dávky 10 μM a 40 mg/kg (simvastatínu) in vitro nie je priamo prenosné: metabolizmus pečene, distribúcia a väzba na bielkoviny znižujú dostupnú koncentráciu. Toto je dôležité zvážiť pred klinickým použitím.
• Nie všetky statíny sú rovnaké? Účinky sú uvedené pre simvastatín a rosuvastatín; rozdiely v rámci triedy sú možné (lipofilita, penetrácia do tkaniva). Toto je samostatná úloha pre budúci výskum.

Čo bude ďalej?

Autori navrhujú testovanie kombinácií statínov s chemoterapiou/cielenou terapiou kolorektálneho karcinómu (CRC), validáciu SATB1/SATB2 ako markerov odpovede a testovanie, či je účinok „anti-Wnt“ zachovaný u pacientov s rôznymi mutačnými profilmi (APC, CTNNB1 atď.). Ak sa signály potvrdia, onkológovia budú mať k dispozícii nástroj na zlepšenie štandardných liečebných režimov.

Zdroj: Tripathi S. a kol. Statíny vykazujú protinádorový potenciál moduláciou signalizácie Wnt/β-katenínu pri kolorektálnom karcinóme. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755