Starý liek, nový imunitný trik: Benztropín „učí“ makrofágy ničiť tuberkulózu

Vedci objavili neočakávaný antibakteriálny účinok benztropínu, dlhodobo používaného lieku na príznaky Parkinsonovej choroby. Nezabíja baktérie tuberkulózy priamo, ale prepojuje makrofágy hostiteľa prostredníctvom histamínového receptora H1, čím sa baktérie stáva menej schopné prežiť vo vnútri buniek. U myší s aerosolizovanou tuberkulózou perorálny benztropín znížil bakteriálnu záťaž v pľúcach až o 70 %; v modeli kožných abscesov spôsobených Salmonella lokálna injekcia znížila veľkosť lézie o 71 % a znížila počet baktérií približne o logaritmus. Práca je publikovaná v npj Antimicrobials and Resistance.

Pozadie

V roku 2023 zaznamenala WHO približne 8,2 milióna nových diagnóz a približne 1,25 milióna úmrtí – tuberkulóza je opäť hlavným infekčným zabijakom. Osobitnou bolesťou sú formy rezistentné na lieky (MDR/RR-TB), kde je liečba zdĺhavá, toxická a často nedostupná. To si vyžaduje stratégie, ktoré posilňujú imunitu hostiteľa, a nie sú zamerané len na mykobaktérie.

• Čo je to liečba tuberkulózy zameraná na hostiteľa (HDT)? Ide o doplnky k štandardnému režimu, ktoré sú zamerané na hostiteľské bunky: zvyšujú baktericídne mechanizmy makrofágov, spúšťajú autofágiu/acidifikáciu fagozómov, potláčajú deštruktívny zápal a pomáhajú opravovať pľúcne tkanivo. Ich výhodou je nižšie riziko rezistencie a účinok na niekoľko dráh naraz. Medzi kandidátov patria metformín, statíny, imatinib, vitamín D, NSAID; niektoré už dosiahli počiatočné klinické skúšky.
• Makrofág ako „bojisko“. M. tuberculosis žije vo vnútri makrofágu a blokuje acidifikáciu fagozómov, odpoveď ROS a fúziu s lyzozómami. Existujú dôkazy o tom, že baktéria využíva histamínovú dráhu hostiteľa: aktivácia receptora H1 (HRH1) na makrofágoch inhibuje ROS závislé od NOX2 a spomaľuje acidifikáciu, čím uľahčuje prežitie Mtb (signálka GRK2–p38MAPK). To znamená, že blokáda HRH1 je logickým cieľom HDT.
• Prečo bol benztropín zaujímavý. Je to starý antiparkinsonikum s antimuskarínovou a antihistaminikovou aktivitou; jeho profil mu umožňuje inhibovať HRH1 a zároveň už bol skúmaný z hľadiska bezpečnosti/farmakokinetiky – t. j. je kandidátom na zmenu polohy. (Tieto vlastnosti sú opísané vo farmakologických referenciách.)
• Existujú nejaké precedensy úspešnej HDT pri TBC? Existujú signály, ale obraz je zmiešaný. Napríklad v randomizovanej kontrolovanej štúdii metformín neurýchlil sterilizáciu spúta, ale znížil nadmerný zápal a zlepšil dynamiku röntgenového vyšetrenia – to znamená, že ovplyvnil „kvalitu“ zotavenia. Pokiaľ ide o statíny, existujú presvedčivé predklinické dôkazy (autofágia prostredníctvom AMPK–mTOR–TFEB), ale zatiaľ je ich málo. To vytvára realistické očakávania: HDT nie je náhradou antibiotík, ale adjuvansom s možnosťou zlepšenia výsledkov.
• Čo zostáva nevyriešené v HDT. Potrebné sú odpovede na otázky týkajúce sa dávky a spôsobu podávania (či je koncentrácia v alveolárnych makrofágoch dostatočná), bezpečnosti dlhodobých liečebných cyklov, liekových interakcií s antituberkulóznymi liekmi a správnych koncových bodov (nielen CFU, ale aj obnovenie funkcie pľúc a zníženie poškodenia po TBC).
• Aký je prínos tejto novej práce k tejto oblasti? Pridáva mechanistický a in vivo argument pre HDT zameranú na HRH1: ukazuje, že farmakologická inhibícia H1 v makrofágoch zvyšuje acidifikáciu fagozómov a obmedzuje rast Mtb, zatiaľ čo perorálny liek znižuje bakteriálnu záťaž v pľúcach myší. To otvára cestu pre: (1) malé klinické štúdie adjuvans benztropínu/jeho HRH1-selektívnych analógov, (2) hľadanie biomarkerov odpovede (aktivita osi HRH1 v monocytoch, kyslosť fagozómov), (3) starostlivé posúdenie profilu vedľajších účinkov s ohľadom na anticholinergný účinok.

Čo presne urobili?

• Vysokokapacitný skríning knižnice COVID Box (MMV) sa vykonal na makrofágoch infikovaných Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Medzi „zasiahnutými“ liekmi bolo niekoľko známych liekov – a benztropín vynikal tým, že pôsobil vo vnútri buniek, ale neúčinkoval v bujóne proti Mtb (do 100 μM), t. j. ide o terapiu zameranú na hostiteľa (HDT), ktorá sa zameriava na mechanizmy hostiteľa.
• Bola potvrdená aktivita benztropínu v ľudských a myších makrofágoch; IC₅₀ bola ~15 μM (THP-1) a 4 μM (RAW264.7). Z hľadiska dynamiky vo vnútri buniek liek pôsobil bakteriostaticky - obmedzil reprodukciu Mtb, ale okamžite ho „nezničil“.
• V myšom modeli tuberkulózy (nízkodávková aerosólová infekcia) dvojtýždňová kúra benztropínu (10 – 20 mg/kg perorálne) znížila CFU v pľúcach; dávka 20 mg/kg viedla k zníženiu o ≈70 % – porovnateľnému s rifampicínom 10 mg/kg (≈80 %). Nebol pozorovaný žiadny významný účinok na pečeň/slezinu; synergia s rifampicínom sa nepozorovala ani v tomto modeli.
• V modeli abscesu Salmonella Typhimurium jednorazová lokálna injekcia benztropínu (5 mg/kg) znížila priemer lézie o 71 % a znížila bakteriálnu záťaž približne o 1 log; znížili sa aj klinické príznaky ochorenia.

Ako to funguje

Kľúčové je, že benztropín blokuje histamínový H1 receptor (HRH1) na makrofágoch. Pri tuberkulóze histamín a HRH1 podľa údajov autorov a predchádzajúcich štúdií oslabujú obranné mechanizmy bunky. Ak je HRH1 inhibovaný (benztropínom alebo klasickým antihistaminikom pyrilamínom, alebo je gén HRH1 CRISPR/siRNA vypnutý), potom sú fagozómy s Mtb viac okyslené a mykobaktéria horšie prežíva. Benztropín teda nepriamo znižuje intracelulárny rast Mtb – prostredníctvom hostiteľa, a nie priamym útokom na mikrób.

Prečo je to dôležité?

• Nová trieda cieľov. HDT (cielené na hostiteľa) prístupy majú potenciál vyvolať menšiu rezistenciu ako priame antibiotiká a môžu zlepšiť štandardné liečebné režimy, najmä pri multirezistentnej tuberkulóze.
• Zmena polohy urýchľuje cestu do klinickej praxe. Benztropín je známy už od 50. rokov 20. storočia: existujú farmakokinetické a bezpečnostné údaje. U myší perorálne podanie fungovalo bez viditeľnej toxicity v testovaných dávkach – to je argument „pre“ ďalší výskum. (Odhadovaný ľudský ekvivalent môže byť vyšší ako bežné dávky „pri Parkinsonovej chorobe“ – to sa ešte len musí otestovať.)
• Nielen tuberkulóza. Účinok proti Salmonelle v abscesoch naznačuje, že modulácia HRH1 môže pomôcť pri iných intracelulárnych bakteriálnych infekciách.

Dôležité detaily a obmedzenia

• V bujónovej kultúre Mtb je benztropín takmer neaktívny (do 100 μM) - to znamená, že nie je náhradou antibiotík, ale kandidátom na pridanie (alebo v špeciálnych klinických situáciách), a to ako HDT.
• V myšom modeli sa synergia s rifampicínom nepozorovala, pravdepodobne kvôli dávke, načasovaniu alebo orgánovej špecifickosti. To nevylučuje prínos kombinácií v iných režimoch, ale vyžaduje si samostatný dizajn štúdie.
• Cesta k pacientovi vedie cez farmakológiu HRH1: je potrebné objasniť závislosť od dávky, priepustnosť do pľúcneho tkaniva, profil vedľajších účinkov a pravdepodobne vyvinúť HRH1-selektívne analógy benztropínu s menšou penetráciou do CNS (na zníženie anticholinergných/dopamínových účinkov). Autori už opísali prvý vývoj v oblasti štruktúry a aktivity.

Čo bude ďalej?

• Fáza I/IIa: bezpečnosť a farmakodynamika (biomarkery aktivácie makrofágov, kyslosť fagozómov) u pacientov s TBC, možnosti - adjuvantná liečba k štandardnej liečbe.
• Biomarkery odpovede: expresia/funkcia HRH1 v monocytoch/makrofágoch, dynamika intracelulárnej bakteriálnej záťaže na základe transkripčných odtlačkov.
• Chémia: Generovanie derivátov benztropínu selektívnych pre HRH1 na základe pokynov autorov SAR.

Zdroj: Sahile HA a kol. Liek na Parkinsonovu chorobu benztropín má antimikrobiálnu aktivitu závislú od histamínového receptora 1, zameranú na hostiteľa, proti Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 4. augusta 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x