Serín proti „diabetickým“ cievam v sietnici: čo ukázala štúdia

Článok publikovaný v časopise Theranostics skupinou vedcov z Harvardskej univerzity/Detskej nemocnice v Bostone zistil, že suplementácia bežnou aminokyselinou serínom významne potlačila abnormálnu proliferáciu krvných ciev v sietnici (neovaskularizáciu) v klasickom myšom modeli hypoxickej retinopatie. Táto „abnormálna“ vaskulárna tvorba je základom retinopatie nedonosených a proliferatívnej diabetickej retinopatie, dvoch hlavných príčin straty zraku.

Myšlienka v skratke

Počas hypoxie fotoreceptory pociťujú energetické hladovanie a vysielajú signál na „budovanie ďalších ciev“ – to má za následok množstvo krehkých, deravých kapilár. Autori testovali, či by sa táto patologická reakcia oslabila, ak by sa sietnica kŕmila serínom (kľúčovou aminokyselinou v metabolizme jednouhlíkových skupín a prekurzorom mnohých lipidov). Odpoveď je áno a celkom presvedčivo.

Čo presne urobili?

• Použil sa model kyslíkom indukovanej retinopatie (OIR): novonarodené myši boli chované v 75 % O₂ a potom prenesené na vzduch – to spôsobilo „vlnovitú“ smrť a následnú hypoxiu sietnice s vrcholom neovaskularizácie na 17. deň života.
• Serín bol podávaný systémovo (intraperitoneálne alebo orálne) počas obdobia relatívnej hypoxie. Matky boli samostatne umiestnené na diétu s nízkym obsahom serínu/glycínu, aby sa pozoroval opačný účinok.
• Skupiny boli porovnané podľa oblasti neovaskularizácie a „bezkrvných“ zón a bola vykonaná „multi-omická“ analýza sietnice: metabolomika, lipidomika, proteomika, scRNA-seq. Plus farmakológia: blokovali β-oxidáciu mastných kyselín (etomoxyr/malonyl-CoA) a mitochondriálnu ATP syntázu (oligomycín), aby sa overilo, cez čo serín pôsobí.

Kľúčové výsledky

• Menej patologických ciev. Serín významne znížil plochu neovaskularizácie, zatiaľ čo nedostatok serínu/glycínu v strave matky ju naopak zvýšil.
• Energia je stredobodom príbehu. Účinok serínu zmizol, keď bola inhibovaná oxidácia tukov (FAO) alebo oxidačná fosforylácia (OXPHOS). To znamená, že ochrana závisí od mitochondrií. V proteomike dochádza k nárastu proteínov OXPHOS; v transkriptomike dochádza k nárastu „respiračných“ génov a poklesu proangiogénnych signálov v klastri fotoreceptorov tyčiniek.
• Stopové množenie lipidov. V sietnici sa zvýšila hladina fosfatidylcholínov, najbežnejšej triedy membránových fosfolipidov, čo je logické pre tkanivá s kolosálnou obnovou membrán (fotoreceptory).
• Kandidátsky mediátor: HMGB1 bol identifikovaný ako možný nodálny regulátor, prostredníctvom ktorého serín tlmí proangiogénne signály počas hypoxie.

Prečo je to dôležité?

Dnešné „ťažké“ liečby – laserové a anti-VEGF injekcie – zachraňujú zrak, ale majú svoje obmedzenia a potenciálne riziká, najmä u dojčiat. Jednoduchá nutričná stratégia zameraná na metabolizmus neurónov sietnice by mohla byť jemným doplnkom alebo „mostom“ medzi liečbami. Pozorovacie údaje u ľudí sú nepriamo konzistentné: nízka hladina serínu je spojená s makulárnou neovaskularizáciou a remodelácia dráhy serínu/glycínu bola opísaná pri ROP a diabetickej retinopatii. Táto práca pridáva kauzalitu, aj keď v modeli.

Buďte opatrní: zatiaľ sú to len myši.

• OIR je model, nie úplná kópia ľudských chorôb; priamy „prenos“ dávok serínu na ľudí nie je možný.
• Systémová suplementácia aminokyselinami nie je „neškodný vitamín“: za určitých podmienok môže mať nadbytok aminokyselín/metabolické zmeny vedľajšie účinky.
• Sú potrebné klinické štúdie: bezpečnostné režimy, okná účinnosti (u predčasne narodených detí v porovnaní s dospelými s diabetickou retinopatiou), kombinácia s anti-VEGF a vplyv na východiskovú vaskulárnu remodeláciu.

Čo bude ďalej?

Logickými ďalšími krokmi sú malé klinické pilotné projekty s biomarkermi mitochondriálnej funkcie/lipidového profilu sietnice, testovanie serínu v kombinácii s existujúcimi terapiami a nájdenie presných „molekulárnych gombíkov“ (rovnaký HMGB1) pre cielenú intervenciu bez systémového zaťaženia aminokyselinami.