RSPO2: Nový „motor“ pre metastatickú rakovinu prostaty

Nová štúdia ukázala, že zmeny v géne RSPO2 sa vyskytujú u významnej časti pacientov s metastatickým karcinómom prostaty a sú spojené s agresívnejším priebehom ochorenia. RSPO2 posilňuje programy epitelovo-mezenchymálneho prechodu (EMT), je spojený s podtypmi „nezávislými od androgénov“ a môže nútiť nádor odolávať hormonálnej liečbe. Štúdia bola publikovaná v časopise Oncotarget.

Pozadie

• Prečo opäť Wnt signalizácia. Dráha Wnt/β-katenín je jedným z kľúčových faktorov ovplyvňujúcich plasticitu nádoru, migráciu a rezistenciu na lieky. Proteíny rodiny R-spondínov (RSPO1–4) zosilňujú Wnt signál prostredníctvom receptorov LGR4/5/6 potlačením E3 ligáz RNF43/ZNRF3, a tým „zachovávajú“ Wnt receptory na membráne; bolo opísané, že RSPO má mechanizmy amplifikácie signálu závislé od LGR aj alternatívne. Vďaka tomu sú RSPO sľubnými onkogénnymi modulátormi.
• V prostate sú mutácie „jadrového Wnt“ zriedkavé, čo naznačuje, že fungujú obtokové dráhy. Priame mutácie CTNNB1 (β-katenín) v rakovine prostaty sa historicky zistili iba v ~5 % nádorov; zmeny APC tiež nie sú dominantné. Preto je záujem o „doplnky“ Wnt – ako napríklad RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 – ktoré dokážu aktivovať dráhu bez klasických mutácií.
• Klinický kontext: vyhýbanie sa závislosti od androgénov. Súčasná terapia je založená na blokáde androgénnych receptorov (AR), ale niektoré nádory sa pod tlakom liečby menia na fenotypy nezávislé od AR (vrátane dvojito negatívneho karcinómu prostaty, DNPC). DNPC sa vyznačuje posunmi smerom k Wnt/β-katenínu, HGF/MET a FGF/MAPK – to je spojené s metastázami a rezistenciou.
• Prečo je RSPO2 v hľadáčiku: Nové analýzy veľkých kohort metastatického karcinómu prostaty porovnali rodinu RSPO. Ukazuje sa, že zmeny RSPO2 sú častejšie ako iné RSPO a niektoré Wnt uzly a sú spojené s agresívnejším priebehom, čo robí RSPO2 kandidátom na progresiu. Tieto zistenia sú uvedené v pôvodnej štúdii Oncotarget a prediskutované v News-Medical.
• Terapeutické dôsledky a obmedzenia tejto oblasti. Myšlienka zacielenia na Wnt/RSPO vyzerá atraktívne (napr. inhibítory PORCN ako WNT974/LGK974 alebo protilátky proti Frizzled), ale klinické štúdie boli často obmedzené toxicitou (vrátane kostných udalostí) a úzkymi terapeutickými oknami – to nás núti hľadať viac „spotových“ uzlov, ako je RSPO2.
• Základný základ pre návrh liekov. Nedávna štrukturálna práca na LGR4–RSPO2–ZNRF3 ukazuje, ako komplexy preskupujú konformácie a uvoľňujú Wnt signalizáciu, čo poskytuje molekulárne kľúče pre návrh protilátok/inhibítorov proti modulu RSPO.

Čo urobili?

Vedci analyzovali rozsiahle genomické kohorty primárneho a metastatického karcinómu prostaty (vrátane SU2C-2019) a porovnali štyroch členov rodiny R-spondínov (RSPO1/2/3/4) s kľúčovými komponentmi dráhy Wnt/β-katenín (APC, CTNNB1). Následne testovali účinok RSPO2 v laboratórnych modeloch: expresiu signálnych dráh, proliferáciu, markerové gény EMT, ako aj štrukturálne rozdiely proteínu RSPO2 od iných R-spondínov.

Kľúčové výsledky

• RSPO2 je najčastejšie zmeneným členom rodiny. Pri metastatickom karcinóme prostaty bola amplifikácia RSPO2 zistená u približne 22 % pacientov so SU2C, čo je vyššia frekvencia ako zmeny CTNNB1 a porovnateľná/vyššia ako APC. Celkovo je RSPO2 v 16 súboroch údajov najčastejšie zmeneným členom rodiny.
• Horšie prežívanie a „malígne“ znaky. Nositelia amplifikácie RSPO2 mali nepriaznivejšie parametre (prežívanie bez ochorenia/progresie), vyššiu TMB a aneuploidiu; amplifikácie RSPO2 boli častejšie v metastázach ako v primárnych nádoroch.
• Spustenie „migračného režimu“. V bunkových modeloch nadmerná expresia RSPO2 zosilnila dráhu EMT a transkripčné faktory ZEB1/ZEB2/TWIST1; tento účinok sa nepozoroval pri nadmernej expresii CTNNB1 za rovnakých podmienok.
• Posun od závislosti od AR. Podľa transkriptomických údajov RSPO2 negatívne koreloval s aktivitou androgénneho receptora (AR) a markermi podtypov AR a naopak pozitívne koreloval so signalizáciou a faktormi charakteristickými pre „dvojito negatívny“ podtyp (DNPC), ktorý sa nespolieha na AR a často sa spája s rezistenciou na liečbu.

Prečo je to dôležité?

Terapia metastatického karcinómu prostaty je už desaťročia postavená na blokáde androgénnych receptorov. Niektoré nádory však vyvíjajú správanie nezávislé od AR (vrátane DNPC), kde hlavnú úlohu zohrávajú alternatívne dráhy (FGF/MAPK, Wnt atď.) – to sú prípady, ktoré horšie reagujú na štandardné antiandrogény. Nová práca pridáva RSPO2 do zoznamu potenciálnych faktorov tohto posunu a vysvetľuje, prečo sa ochorenie u niektorých pacientov stáva migrujúcejším a rezistentnejším na liečbu.

Trochu kontextu: čo je RSPO

R-spondínové proteíny (RSPO1–4) sú sekretované modulátory Wnt dráhy: prostredníctvom receptorov LGR4/5/6 a ZNRF3/RNF43 ligáz zvyšujú dostupnosť Wnt receptorov na membráne a tým zosilňujú signalizáciu β-katenínu. RSPO2/RSPO3 sa považujú za najaktívnejšie a môžu fungovať aj mimo klasického mechanizmu závislého od LGR. V onkológii boli prestavby a nadmerná expresia RSPO opísané u niekoľkých typov nádorov.

Čo to môže pacientom dať?

• Nový cieľ. RSPO2 je sekretovaný proteín; autori výslovne uvádzajú, že blokujúce protilátky alebo podobné lieky sú potenciálne užitočné na potlačenie nádorov závislých od RSPO2 a môžu dopĺňať/nahrádzať prístupy zamerané na Wnt, ktoré sú stále obmedzené.
• Stratifikačný biomarker. Amplifikácia/preťaženie RSPO2 môže pomôcť identifikovať pacientov s rizikom priebehu nezávislého od AR, u ktorých by sa mali skôr zvážiť alternatívne kombinácie a dôkladnejšie sledovanie. Vyžaduje si to klinické potvrdenie.

Obmedzenia

Ide prevažne o asociačnú analýzu vo veľkých kohortách plus experimenty in vitro. Práca si ešte vyžaduje klinické testovanie: do akej miery supresia RSPO2 skutočne zlepšuje prežitie a ako bezpečne zacieliť na tento uzol u ľudí.

Zdroje: Primárny článok v Oncotarget (publikovaný 25. júla 2025) a novinový článok (11. augusta 2025); prehľad úlohy RSPO v onkológii; materiály o podtype AR-independent/DNPC karcinómu prostaty. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758