Receptory horkej chuti (TAS2R): Nové ciele pre liečbu astmy, predčasného pôrodu a rakoviny

Receptory horkej chuti sa netýkajú len jazyka a „fuj, nie je to chutné“. Ukazuje sa, že tieto senzory (rodina TAS2R) sa nachádzajú v celom tele – od čriev a dýchacích ciest až po hladké svaly ciev – a podieľajú sa na regulácii imunitných reakcií, metabolizmu a dokonca aj bunkového delenia. Preto sa dnes vážne považujú za nové ciele liečby neurodegeneratívnych ochorení, astmy, onkológie a ďalších. Toto je záver rozsiahlej recenzie v časopise Theranostics.

Prečo je to dôležité?

Ten istý molekulárny „senzor nebezpečenstva“ je zabudovaný v kľúčových bariérových orgánoch. To znamená, že s ním možno farmakologicky manipulovať – ako priamymi agonistami TAS2R, tak aj „inteligentnými“ nosičmi liekov zameranými na tieto receptory. Tento prístup súčasne otvára nové protizápalové, bronchodilatačné, tokolytické a protinádorové stratégie – s možnosťou cieleného účinku a s nízkou systémovou toxicitou.

Čo sú to receptory a kde ich hľadať?

TAS2R sú receptory triedy GPCR (sedem transmembránových helixov); u ľudí bolo opísaných približne 25 génov tejto rodiny. Niektoré z nich sú „polygamné“ a rozpoznávajú desiatky horkých molekúl, iné sú veľmi selektívne. A čo je najdôležitejšie, sú exprimované ďaleko za hranicami chuťových pohárikov: v črevnom epiteli, dýchacích cestách, ďasnách atď.

Sliznice obsahujú špeciálne chemosenzitívne bunky (SCC) a „chumáčovité bunky“, ktoré prenášajú proteíny signalizujúce chuť: rozpoznávajú alergény a mikróby, spúšťajú vrodenú imunitnú odpoveď a pomáhajú regulovať mikrobióm a imunitnú odpoveď typu II v čreve. Zjednodušene povedané, ide o senzory „nečistôt a hrozby“ zabudované do telesných bariér.

Čo už bolo známe?

• V dýchacích cestách vedie aktivácia TAS2R na hladkom svalstve k rýchlej signalizácii Ca²⁺, otvoreniu K⁺ kanálov a relaxácii priedušiek a na riasinkovom epiteli k zvýšenému ciliárnemu klírensu a antimikrobiálnym účinkom.
• V črevnej a respiračnej sliznici chumáčovité bunky/chemosenzorické bunky, ktoré využívajú chuťovú signalizáciu, spúšťajú vrodenú imunitnú odpoveď a regulujú interakcie s mikrobiotou.
• V hladkom svalstve maternice aktivácia jednotlivých TAS2R blokuje vstup Ca²⁺ a inhibuje kontrakcie.
• V mnohých nádoroch je vysoká expresia určitých TAS2R spojená so zlepšeným prežitím a ich stimulácia v bunkových/zvieracích modeloch spúšťa apoptózu a znižuje migráciu, inváziu, kmeňovosť (znaky CSC) a rezistenciu na lieky.
• Polymorfizmy (napr. TAS2R38) sú spojené s variabilitou vrodenej imunity horných dýchacích ciest a náchylnosti na infekcie, čo naznačuje personalizáciu.

Čo zostalo nejasné?

Obraz bol stále fragmentovaný: rôzne podtypy TAS2R, rôzne tkanivá a modely vykazovali heterogénne účinky. Bolo potrebné preskúmanie, ktoré:

1. prepojí mechanizmy (spoločné signálne kaskády, prepojenie s MAPK/ERK, Akt, mitochondriálne apoptotické dráhy, NO/cGMP),
2. porovnať tkanivovo špecifické funkcie (bronchospazmus, tokolýza, imunomodulácia, bariérové účinky),
3. na jednom mieste spojí predklinické terapeutické oblasti (astma/CHOCHP, predčasný pôrod, onkológia, neurodegenerácia) a technológie cieleného dodávania (nanotargeting podtypov TAS2R).

Prečo to klinika potrebuje: niekoľko smerov

Neurodegenerácia. V CNS chronický zápal a oxidačný stres podporujú neuronálnu smrť pri Alzheimerovej a Parkinsonovej chorobe. Prehľad naznačuje, že aktivácia TAS2R môže interferovať s týmito signálnymi dráhami; zvažujú sa aj stratégie cieleného dodávania liekov „prostredníctvom“ TAS2R. Toto je stále výskumná agenda, ale naberá na obrátkach.

Predčasný pôrod. Veľmi nezvyčajná línia: zapnutie receptorov horkosti v myometriu (sval maternice) prudko uvoľňuje už stiahnutú maternicu a blokuje signály vápnika – v experimentoch na myšiach bol účinok silnejší ako u súčasných tokolytík. Cieľom je vytvoriť novú triedu liekov na prevenciu predčasného pôrodu, zameranú na TAS2R.

Onkológia.

• Pri spinocelulárnom karcinóme hlavy a krku zvyšujú agonisty horkých aminokyselín prostredníctvom TAS2R intracelulárny vápnik, čo vedie k mitochondriálnej depolarizácii, aktivácii kaspáz a apoptóze. Vyššia expresia TAS2R korelovala s lepším prežitím – potenciálnym prognostickým markerom a terapeutickým cieľom.
• Pri adenokarcinóme pankreasu TAS2R10 „osladzuje pilulku“ chemoterapie: kofeín (jeho ligand) zvýšil citlivosť buniek na gemcitabín a 5-FU; mechanicky, prostredníctvom potlačenia fosforylácie Akt a expresie pumpy rezistencie na liečivo ABCG2. Existuje aj prototyp cieleného dodávania: lipozóm zameraný na TAS2R9 sa presnejšie akumuloval v nádore a inhiboval jeho rast u myší.
• V neuroblastóme nadmerná expresia TAS2R8/10 znížila kmeňovosť (znaky CSC), migráciu a inváziu a znížila reguláciu HIF-1α a jeho metastatických cieľov.
• Pri akútnej myeloidnej leukémii aktivácia TAS2R inhibovala proliferáciu (zastavenie G0/G1), aktivovala kaspázy a znížila migráciu – ďalšie vodítka pre liečebné stratégie.
• Pri rakovine prsníka stimulácia TAS2R4/14 potlačila migráciu a proliferáciu prostredníctvom kaskád MAPK/ERK a G proteínov, čo sú kandidátske ciele s nízkou toxicitou.

Prečo je to sľubné?

Myšlienka je jednoduchá: keďže TAS2R „vedia“, ako regulovať zápal, metabolizmus, tonus hladkého svalstva a programy prežitia buniek, môžu byť kontrolované horkými ligandmi alebo nosičmi liekov, ktoré sú zamerané na špecifické podtypy receptorov. To otvára cestu k protizápalovým/bronchodilatačným stratégiám, protinádorovým stratégiám a cielenému dodávaniu liečiv.

Opatrný optimizmus

Väčšina údajov pochádza z bunkových a predklinických modelov; klinické skúšky sú stále zriedkavé. Šírka „umiestnenia“ a funkcií TAS2R z neho však robí vzácny príklad senzorického systému, ktorý by sa mohol stať plnohodnotným farmakologickým nástrojom, od pôrodníctva až po onkológiu. Stojí za to ho sledovať.