Protinádorová vakcína proti „rozpadu“ KRAS: prvé povzbudivé výsledky pri rakovine pankreasu a hrubého čreva

Konečné výsledky fázy 1 štúdie AMPLIFY-201 boli publikované v časopise Nature Medicine: „bežne dostupná“ amfifilná vakcína ELI-002 2P, zameraná na mutácie KRAS (G12D a G12R) a podávaná priamo do lymfatických uzlín prostredníctvom transportu albumínu, indukovala silné a dlhotrvajúce T-bunkové odpovede u pacientov s rakovinou pankreasu a kolorektálnym karcinómom s minimálnym reziduálnym ochorením po lokálnej liečbe. Sila imunitnej odpovede korelovala s klinickými výsledkami: u pacientov s „vysokou“ T-odpoveďou sa medián prežitia bez rádiologického relapsu a celkového prežitia nedosiahol, zatiaľ čo u pacientov s „nízkym“ bol 3,02 mesiaca a 15,98 mesiaca. Neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné signály.

Pozadie

• Veľká neuspokojená potreba. Po „radikálnej“ liečbe sa rakovina pankreasu (PDAC) veľmi často vracia: v niektorých štúdiách sa u približne 60 – 80 % pacientov vyskytne relaps v prvých 1 – 2 rokoch. V mnohých prípadoch je možné relaps zistiť pomocou ctDNA-MRD skôr ako zobrazovaním – pozitívny stav ctDNA konzistentne predpovedá rýchly relaps ochorenia a horšie prežitie.
• Prečo KRAS? Mutácie génu KRAS sú prítomné u >85 – 90 % pacientov s PDAC a približne u ~50 % prípadov kolorektálneho karcinómu; u podtypov PDAC sú najčastejšie G12D (~40 – 45 %) a G12R (~10 – 17 %). To znamená, že zacielenie imunitnej odpovede na tieto „verejné“ neoantigény potenciálne pokrýva veľkú časť pacientov.
• Aký je rozdiel medzi vakcínou a „tabletkami KRAS“? Inhibítory KRAS G12C fungujú len u zriedkavého podielu pacientov s PDAC (~1 – 2 %) a v prípade G12D/G12R sú chemické inhibítory stále v počiatočných štádiách štúdií (napr. MRTX1133). Preto sa stratégia vakcíny – stimulácia T buniek k rozpoznávaniu najbežnejších variantov KRAS – javí ako praktická pri PDAC/CRC.
• Okno aplikácie je „minimálna reziduálna choroba “. Logika je taká, že keď nádor už nie je viditeľný, ale ctDNA/biomarkery naznačujú stopy ochorenia, je pre imunitný systém ľahšie „získať“ mikroskopické lézie. Preto štúdia AMPLIFY-201 zahŕňala pacientov s MRD+ po lokálnej liečbe.
• Doručenie do lymfatických uzlín pomocou „albumínového liftingu“. V ELI-002 sú peptidové antigény KRAS (G12D/R) a adjuvans CpG-7909 amfifilné: lipidové „chvosty“ sa prichytia na albumín a „doručia“ komplex do lymfatických uzlín, kde sa vytvára silnejšia T-odpoveď ako v konvenčných peptidových vakcínach. Táto platforma („albumínový stop“) bola overená predklinicky a v počiatočných fázach.
• Prečo „bežne dostupné“ a nie personalizované. Personalizované mRNA vakcíny pre PDAC už preukázali imunogenicitu, ale vyžadujú si individuálnu výrobu pre každého pacienta a čas. ELI-002 používa hotové „verejné“ epitopy KRAS, takže je potenciálne jednoduchšie a rýchlejšie ju rozšíriť – čo je dôležité plus pre adjuvantnú terapiu.
• Kde sa klinika momentálne nachádza? Fáza 1 štúdie AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) v Nature Medicine preukázala vysokú T-odpoveď a jej súvislosť s výsledkami u pacientov s PDAC/CRC po lokálnej liečbe. Fáza 1/2 štúdie AMPLIFY-7P (rozšírená verzia so 7 peptidmi) prebieha s randomizáciou verzus pozorovaním.

Čo je táto vakcína a ako funguje?

ELI-002 2P sú amfifilné peptidové antigény k mutantnému génu KRAS (G12D, G12R) + amfifilnému adjuvans CpG-7909. Molekuly majú na sebe „prišité“ lipidové chvosty, ktoré sa viažu na albumín a prenášajú komplex z miesta vpichu do lymfatických uzlín, kde je antigén zachytený dendritickými bunkami – takto vzniká silnejšia odpoveď CD4⁺/CD8⁺ ako pri konvenčných peptidových vakcínach. KRAS je vhodný cieľ: hnacie mutácie sa vyskytujú u ≈93 % PDAC a ≈50 % CRC, sú rozpoznávané mnohými alelami HLA a počas vývoja nádoru sa zriedkavo „stratia“.

Dizajn AMPLIFY-201

Štúdia zahŕňala 25 pacientov (20 s PDAC, 5 s CRC) po radikálnej lokálnej liečbe, ktorí na snímkach nemali žiadne známky nádoru, ale pretrvávala minimálna reziduálna choroba (MRD⁺) - podľa ctDNA a/alebo nádorových markerov (CA19-9, CEA). Vakcína bola podávaná v monoterapii. K dátumu ukončenia zberu údajov (24. september 2024) bol medián sledovania 19,7 mesiaca; protokolárne návštevy boli ukončené v auguste 2024.

Hlavné výsledky

• Imunogenicita. U 84 % (21/25) pacientov sa dosiahla špecifická T-bunková odpoveď mKRAS; 100 % reagovalo na dve maximálne dávky adjuvans. 71 % indukovalo reakcie CD4⁺ aj CD8⁺; väčšina vykazovala cytotoxický profil (granzým B, perforín) a pamäť.
• Prah „účinnej“ odpovede. ROC analýza identifikovala prah 9,17-násobného zvýšenia T-odpovede (oproti východiskovej hodnote). U pacientov nad prahom sa medián prežitia bez rádiologického relapsu nedosiahol oproti 3,02 mesiacom „pod prahom“ (HR 0,12; p = 0,0002); medián celkového prežitia sa nedosiahol oproti 15,98 mesiacom (HR 0,23; p = 0,0099).
• „Šírenie“ antigénu. Šírenie antigénu bolo pozorované v 67 % prípadov – výskyt T-buniek na jednotlivé nádorové antigény, ktoré neboli zahrnuté vo vakcíne. To je znakom toho, že primárny útok na gén KRAS „rozvinul“ širšiu protinádorovú imunitu.
• Bezpečnosť: Počas predĺženého sledovania neboli identifikované žiadne nové signály toxicity.

Prečo je to dôležité?

Rakovina pankreasu a niektoré kolorektálne nádory s mutáciami KRAS reagujú na imunoterapiu slabo a často recidivujú aj po „radikálnej“ liečbe. V tejto štúdii je znázornená realistická stratégia udržiavacej liečby pacientov s MRD⁺: štandardizovaná vakcína, ktorá nevyžaduje zdĺhavú výrobu, s jasným doručením do lymfatických uzlín a biomarkerom prínosu (amplitúda T-odpovede ≥9,17×). To odlišuje ELI-002 od personalizovaných neoantigénových vakcín, ktoré sú účinné, ale ťažko sa vyrábajú.

Čo to nedokazuje (obmedzenia)

Ide o malú, nerandomizovanú štúdiu fázy 1; niektorí pacienti dostávali následnú liečbu, keď sa biomarkery zvýšili, čo mohlo ovplyvniť výsledky. Súvislosť silnej T-odpovede → klinického prínosu je presvedčivá, ale sú potrebné randomizované štúdie fázy 2/3, a to aj v kombinácii s chemoterapiou/imunoterapiou a pre iné varianty KRAS.

Čo bude ďalej?

Autori zdôrazňujú potenciál včasnej intervencie v okne MRD a testovania kombinácií (napr. kontrolných bodov) - najmä preto, že niektorí pacienti bez rádiologického relapsu po očkovaní podstúpili následnú terapiu. Ďalší klinický program prebieha (NCT04853017). Súbežne nezávislí odborníci vyzvali na starostlivú interpretáciu výsledkov fázy 1 a čakanie na randomizované potvrdenie.

Zdroj: Nature Medicine, 11. augusta 2025 - Vakcína s amfifilným účinkom špecifickým pre mKRAS, zameraná na lymfatické uzliny, pri rakovine pankreasu a hrubého čreva a konečníka: konečné výsledky fázy 1 štúdie AMPLIFY-201.