Pankreas ↔ hipokampus: nájdené „kyvadlo“ denno-nočnej nálady

Výskumníci opísali novú spätnú väzbu medzi pankreasom a hipokampom, ktorá reguluje cirkadiánne variácie v správaní spojenom s depresiou a mániou. U ľudí s bipolárnou poruchou vykazovali iPSC-pankreatické ostrovčeky poruchu v sekrécii inzulínu spojenú so zvýšenou expresiou génu RORβ. A umelé zvýšenie RORβ v myších β bunkách indukovalo „depresívne“ reakcie počas dňa a „mánii podobné“ reakcie v noci prostredníctvom posunov v inzulíne a neuronálnej aktivite hipokampu. Autori navrhujú model „pankreas↔hipokampus“, v ktorom metabolizmus a cirkadiánne hodiny spolupracujú na ovplyvňovaní správania. Štúdia je publikovaná v časopise Nature Neuroscience.

Pozadie

Pri bipolárnej poruche (BP) sú veľmi časté metabolické poruchy – inzulínová rezistencia, cukrovka, výkyvy chuti do jedla a telesnej hmotnosti. Zároveň sa BP vyznačuje dennými výkyvmi spánku, energie a nálady. Súvislosť je badateľná, ale mechanizmus, ktorý by priamo spájal metabolizmus a mozog „na hodinách“, dlho chýbal.

• Inzulín ovplyvňuje mozog. Inzulínové receptory sa nachádzajú v hipokampe; hormón môže zmeniť neuronálnu excitabilitu a synaptickú plasticitu. Zostáva však nejasné, či rytmus sekrécie inzulínu zo samotnej pankreasu môže „pumpovať“ náladu počas cirkadiánneho cyklu.
• Hipokampus sa nezaoberá len pamäťou. Okrem pamäte sa podieľa aj na regulácii emócií a stresu. Nerovnováha v jeho sieťovej aktivite sa spája s depresívnymi a manickými stavmi, ale zdroj periférneho „metabolického pohonu“ pre tieto zmeny nebol zrejmý.
• Hodiny a transkripčný faktor RORβ. Cirkadiánne gény koordinujú rytmy v tkanivách. RORβ je „hodinový“ transkripčný faktor; jeho úloha v pankreatických β-bunkách a možný vplyv na správanie prostredníctvom inzulínu sú do značnej miery neznáme.
• Hlavná medzera. Nie je zobrazené:
  1. že porucha v β-bunkách (a nielen v mozgu) môže spôsobiť denné a nočné zmeny v emocionálnom správaní;
  2. že medzi pankreasom a hipokampom existuje spätná väzba (pankreas → inzulín → hipokampus → odpoveď → následná sekrécia inzulínu).

Myšlienka diela

• Otestovať, či časť pacientov s bipolárnou poruchou má bunkové dôkazy o poruche sekrécie inzulínu (na ostrovčekoch iPSC).
• Modelovať selektívne zvýšenie RORβ v β bunkách u myší, aby sa zistilo, či by to vyvolalo predvídateľné denné posuny inzulínu, zmenilo excitabilitu hipokampu a viedlo k depresívnym/manickým behaviorálnym fenotypom.
• Otestovať myšlienku obojsmerného okruhu „pankreas ↔ hipokampus“, ktorý by mohol vysvetliť denné výkyvy nálad pri bipolárnej poruche.

Inými slovami, autori uzatvárajú priepasť medzi klinickými pozorovaniami (metabolické komorbidity a cirkadiánne poruchy pri bipolárnej poruche) a špecifickým mechanizmom, pomocou ktorého sú inzulínové rytmy z pankreasu schopné reštrukturalizovať aktivitu hipokampu a v dôsledku toho aj správanie.

Čo presne urobili?

• V bunkových modeloch (iPSC ostrovčeky) od pacientov s bipolárnou poruchou sa zistil deficit inzulínu a jeho súvislosť so zvýšeným RORβ.
• U myší lokálne zvýšenie RORβ v β bunkách počas dňa znížilo uvoľňovanie inzulínu → hyperaktivita hipokampu a depresívne správanie; tento posun mal oneskorený účinok v noci - inzulín sa zvýšil, neuróny hipokampu sa „utíšili“, objavili sa manické reakcie.
• Výsledkom je obojsmerná slučka: pankreas ladí hipokampus prostredníctvom inzulínu a stav hipokampu mení následnú sekréciu inzulínu, čím sa nastavuje denná a nočná inverzia správania.

Prečo je to dôležité?

Súvislosť medzi psychiatriou a metabolizmom je už dlho známa: inzulínová rezistencia a cukrovka sú častejšie pri bipolárnej poruche a poruchy cirkadiánneho rytmu sú jednou z „tvárí“ ochorenia. Nová práca naznačuje mechanické prepojenie – hormón inzulín a hodiny, ktoré synchronizujú perifériu a mozog. To pomáha vysvetliť, prečo niektorí pacienti pociťujú „vlny“ nálady v závislosti od dennej doby.

Ako to zapadá do známej biológie?

• Inzulín a pamäť. Inzulínové receptory sú prítomné v hipokampe; inzulínová signalizácia je zapojená do plasticity a kódovania pamäte. Metabolické poruchy ovplyvňujú hipokampálne okruhy a kogníciu.
• Cirkadiánne faktory a nálada. S dennými výkyvmi afektu už bolo spojených viacero „hodinových“ transkripčných faktorov; skutočnosť, že tento okruh zahŕňa aj periférny hormón, prispieva k celkovému obrazu.
• Paralelné zistenia: Súvisiace modely manipulovali s sekréciou inzulínu (napr. prostredníctvom Syt7) a zistili podobné denné a nočné výkyvy v emocionálnom správaní – nepriama podpora pre „metabolickú páku“ nálady.

Čo to neznamená

• Toto je predklinické: bunkové modely a myši. Je príliš skoro hovoriť o „liečbe bipolárnej poruchy inzulínom“ alebo „inhibítormi/agonistami RORβ“ u ľudí. U pacientov je potrebné potvrdenie: majú podskupiny bipolárnej poruchy stabilné poruchy inzulínového rytmu, ktoré korelujú s aktivitou hipokampu a dennými výkyvmi nálad?

Možné praktické dôsledky (ak hypotéza obstojí pri kontrole)

• Načasovanie terapie. Pri predpisovaní liekov a behaviorálnych intervencií zvážte dennú dobu; ako súčasť liečby upravte spánok, svetlo a výživu.
• Metabolický skríning pri bipolárnej poruche: inzulínová rezistencia a narušené rytmy jedenia/spánku sú potenciálnymi cieľmi stabilizácie afektu.

Záver

Článok v časopise Nature Neuroscience ponúka odvážnu myšlienku: inzulín z pankreasu a neurónov v hipokampe tvoria spätnú väzbu, ktorá mení náladu každú hodinu. Ak sa tento okruh potvrdí u ľudí, mohol by vysvetliť niektoré metabolické komorbidity pri bipolárnej poruche a navrhnúť nové oblasti aplikácie, od načasovania terapie až po ciele v osi metabolizmus↔mozog.