Nanočastice zinku útočia na rakovinové bunky na metabolickej úrovni

Vedci z farmaceutickej univerzity v Shenyangu (Čína) publikovali rozsiahly prehľad o použití nanomateriálov na báze zinku v boji proti rakovine v teranostike, pričom odhaľujú ich jedinečné mechanizmy účinku, úspešné predklinické príklady a hlavné výzvy na ceste do klinickej praxe.

Prečo zinok?

Rakovinové bunky metabolizujú energiu spôsobom, ktorý zvyšuje aeróbnu glykolýzu a podporuje rýchly rast. To vytvára nadbytok reaktívnych foriem kyslíka (ROS) a núti nádor budovať antioxidačnú obranu, predovšetkým glutatión (GSH), čo mu umožňuje prežiť oxidačný stres.

Ióny Zn²⁺ môžu narušiť túto adaptáciu na niekoľkých úrovniach:

• Blokujú kľúčové enzýmy glykolýzy (glyceraldehyd-3-fosfátdehydrogenáza, laktátdehydrogenáza) a enzýmy Krebsovho cyklu,
• Narúšajú reťazec transportu elektrónov v mitochondriách, čím zvyšujú únik elektrónov a tvorbu superoxidových aniónov,
• Priamo zvyšujú hladiny ROS prostredníctvom mitochondriálnych reakcií redukcie kyslíka a inhibíciou metalotioneínov, ktoré sa normálne viažu na Zn²⁺ a chránia bunku pred oxidáciou thno.org.

Druhy nanomateriálov a ich vlastnosti

Nanomateriál	Zložené	Funkcie akcie
ZnO₂	Peroxid zinočnatý	Rýchle uvoľňovanie Zn²⁺ a kyslíka v kyslom prostredí nádoru; plynoterapia
ZnO	Oxid zinočnatý	Fotokatalytické a fototermálne efekty pod svetlom; generuje ROS pod laserovým žiarením
ZIF-8	Imidazolát-Zn	Inteligentný pH-citlivý lešenie pre cielené dodávanie liekov; samovoľne uvoľňujúci Zn²⁺
ZnS	Sulfid zinočnatý	Zlepšuje ultrazvukovú (SDT) a fotodynamickú terapiu podporou lokálnej tvorby ROS

Multimodálne prístupy

1. Chemoterapia: Nanočastice zinku zvyšujú penetráciu protirakovinových liekov poškodením membrán a potlačením detoxikačných enzýmov v nádore.
2. Fotodynamická terapia (PDT): Po ožiarení nanočastice ZnO a ZIF-8 generujú ROS, ktoré ničia blízke nádorové bunky bez poškodenia zdravého tkaniva.
3. Sonodynamika (SDT): Ultrazvuk aktivuje nanočastice ZnS, čím spúšťa kaskádu ROS a apoptózu.
4. Plynoterapia: ZnO₂ sa rozkladá v mikroprostredí nádoru, uvoľňuje kyslík a znižuje hypoxiu, čo zvyšuje citlivosť na cytostatiká.
5. Imunomodulácia: Zn²⁺ aktivuje dráhy STING a MAPK v dendritických bunkách, čím zvyšuje infiltráciu CD8⁺ T-lymfocytov a vytvára protinádorovú pamäť.

Predklinické úspechy

• V modeli karcinómu hrubého čreva ZIF-8 s obsahom cisplatiny úplne potlačil rast nádoru u myší bez systémovej toxicity.
• Pri melanóme viedla kombinácia ZnO-PDT a inhibítora PD-1 k úplnej regresii primárnych a vzdialených uzlín.
• Nanočastice ZnO₂ v kombinácii s donormi H₂O₂ indukovali lokálny vzplanutie ROS a zastavenie rastu v estrogén-dependentnom nádore prsníka.

Problémy a perspektívy

1. Bezpečnosť a biodegradácia: Je potrebné minimalizovať akumuláciu iónového zinku v pečeni a obličkách a zabezpečiť kontrolovanú degradáciu nanočastíc.
2. Štandardizácia syntézy: pre porovnateľnosť výsledkov sú nevyhnutné jednotné protokoly a prísna kontrola veľkosti, tvaru a povrchu častíc.
3. Cielené zameranie: Povrchové vrstvy PEG-SL alebo protilátok pre cielené dodanie do nádoru a obídenie RES.
4. Klinický preklad: Väčšina údajov je doteraz obmedzená na myšie modely; sú potrebné toxikologické a farmakokinetické štúdie na veľkých zvieratách a štúdie fázy I na ľuďoch.

Autori prehľadu poznamenávajú, že úspech zinkových nanočastíc v predklinických modeloch je do značnej miery spôsobený ich „viacramenným“ účinkom – súčasným narušením energetického metabolizmu nádoru, zvýšeným oxidačným stresom a aktiváciou protinádorovej imunity. Tu je niekoľko kľúčových citátov z článku:

• „Nanočastice zinku sú schopné súčasne útočiť na nádory na troch frontoch – metabolickom, oxidačnom a imunitnom – čo z nich robí jedinečný nástroj pre protokoly kombinovanej terapie,“ povedal Dr. Zhang, hlavný autor recenzie.
• „Hlavnou výzvou je teraz vývoj biokompatibilných povlakov a cielených systémov dodávania, ktoré zabránia hromadeniu zinočnatých iónov v zdravých tkanivách a zabezpečia presnú aktiváciu v nádore,“ dodáva profesor Li.
• „V kombinovaní Zn nanomateriálov s imunoterapiou vidíme veľký potenciál: ich schopnosť zosilniť STING signalizáciu a prilákať cytotoxické T bunky môže byť kľúčovým krokom k dlhodobej kontrole rakoviny,“ hovorí spoluautor štúdie Dr. Wang.

Zinkové nanomateriály otvárajú nové hranice v onkológii, pretože umožňujú súčasné narušenie energetického metabolizmu nádoru, zvýšenie oxidačného stresu a stimuláciu imunitnej odpovede. Ich rozmanitosť a flexibilita v kombinovaných liečebných režimoch z nich robí sľubný nástroj pre ďalšiu generáciu protirakovinových terapií.