Mozog starne vo vrstvách: „vstupná“ vrstva senzorickej kôry sa zhrubne, zatiaľ čo hlboké vrstvy sa stenčia.

Článok publikovaný v časopise Nature Neuroscience ukazuje, ako starnutie ovplyvňuje vrstvy senzorickej kôry odlišne u ľudí a myší. U starších dospelých sa „vstupná“ vrstva IV javí ako hrubšia a myelinizovanejšia, zatiaľ čo hlboké vrstvy (V–VI) sa stenčujú, a to aj napriek celkovému nárastu myelínu. V experimentoch s tkanivami a vápnikom na myšiach sa senzorická neuronálna aktivita zvyšovala s vekom a zvyšovala sa hustota PV interneurónov, pravdepodobného „kompenzátora“ na udržanie rovnováhy excitácie/inhibície. Inými slovami, kôra nestarne rovnomerne, ale vo vrstvách.

Pozadie

• Čo sa zvyčajne myslí o starnutí mozgu. Často sa hovorí, že „kôra sa s vekom stenčuje“ – a to všetko vysvetľuje. Ale toto je priemerný obraz pre celú hrúbku kôry, bez toho, aby sa bralo do úvahy, že kôra je „vrstvený koláč“ s rôznymi úlohami pre každú vrstvu.
• Zostalo nejasné, či mozgová kôra starne rovnomerne, alebo či každá vrstva má svoju vlastnú dráhu. Najmä v senzorickej kôre, kde štvrtá vrstva (vrstva IV) prijíma vstupy z talamu („vstupného portu“) a hlbšie vrstvy posielajú príkazy ďalej. Prvé práce naznačovali posuny vrstvu po vrstve, ale priame údaje o ľuďoch s vysokým rozlíšením boli vzácne.
• Prečo je teraz jednoduchšie to študovať. Objavili sa metódy 7-T MRI s analýzou štruktúry a funkcie po vrstvách, ako aj kvantitatívne myelínové mapy (qT1, QSM). Možno ich porovnať s experimentmi na myšiach – od dvojfotónového „vápnikového“ zobrazovania neuronálnej aktivity až po histológiu. Tento dizajn „človek ↔ myš“ nám umožňuje overiť, či starnutie skutočne prebieha vo vrstvách a nie je jednoducho „spriemerované“ v celom kortexe.
• Indície z modelov. U zvierat sa senzorické reakcie s vekom často zvyšujú a inhibičné interneuróny s proteínom parvalbumínom (PV) sa často prepájajú – sú to „brzdové“ bunky, ktoré bránia sieti v „preexcitácii“. Ak sa zmení ich hustota alebo funkcia, sieť dokáže kompenzovať zmeny vstupných signálov súvisiace s vekom.

Čo urobili?

Tím z DZNE (Nemecko), univerzít v Magdeburgu a Tübingene a partnerov porovnával mladé a staršie skupiny ľudí pomocou ultravysokofrekvenčnej 7-T magnetickej rezonancie: merali hrúbku vrstvy, myelínovú proxy (qT1) a magnetickú susceptibilitu (QSM), ako aj funkčné reakcie na taktilnú stimuláciu prstov. Súbežne sa vykonalo dvojfotónové zobrazovanie vápnika v valcovom kortexe myší a vykonali sa postmortálne myelínové analýzy. Tento „dvojjazyčný“ dizajn (človek ↔ myš) nám umožnil porovnať vzorce starnutia na úrovni vrstiev.

Hlavné zistenia – jednoduchými slovami

• Vrstva IV (vstupný kanál) je u starších dospelých väčšia a viac myelinizovaná, s predĺženými senzorickými vstupnými signálmi. Hlbšie vrstvy sú tenšie, hoci aj vykazujú známky väčšej myelinizácie. Normálna „priemerná hrúbka kôry“ tieto rozdielne posuny maskuje, takže metriky špecifické pre jednotlivé vrstvy sú informatívnejšie.
• „Hranice“ máp prstov (oblasti s nízkym obsahom myelínu medzi zobrazeniami prstov) sa s vekom zachovávajú – pri degradácii sa nenašli žiadne jasné hranice.
• Myši vykazovali s vekom väčšiu senzorickú neuronálnu aktiváciu a vyššiu hustotu PV interneurónov („brzdných“ buniek), čo môže slúžiť ako kompenzácia, ktorá bráni sieťam v „divokom behu“. Kortikálny myelín u myší vykazoval dynamiku súvisiacu s vekom, vrátane zvýšenia dospelosti a zníženia staroby (obrátená U-krivka).

Prečo je to dôležité?

• Nie všetko sa točí okolo „stenčovania“. Áno, mozgová kôra je u starších ľudí v priemere tenšia, ale tento „priemer“ skrýva kľúč: rôzne vrstvy sa menia rôzne. Pre diagnostiku a vedu je presnejšie pozerať sa na profil podľa vrstiev, a nie len na celkovú hrúbku.
• Neurobiologické dôsledky. Zhrubnutie/myelinizácia vrstvy IV a zvýšená inhibícia PV sa zdajú byť adaptáciou v myších modeloch: vstupné signály sú dlhšie a širšie a systém pridáva „brzdy“ na obmedzenie nadmernej aktivácie. To pomáha vysvetliť, prečo niektorí starší dospelí vykazujú zosilnené senzorické reakcie bez zjavných dôkazov o strate inhibície.
• Most do kliniky: Prístupy špecifické pre jednotlivé vrstvy môžu objasniť, ako sa normálne starnutie líši od chorôb, pri ktorých sú postihnuté iné vrstvy a mechanizmy – napríklad pri Alzheimerovej chorobe alebo skleróze multiplex sú viac zapojené iné úrovne a typy myelínu/interneurónov.

Detaily, na ktoré si treba dať pozor

• V jednom súbore údajov mali ľudia v S1 celkovú hrúbku ruky ≈2,0 mm a rozdiel medzi vekom bol približne –0,12 mm – kľúčové však je, že k tomu prispeli hlboké vrstvy, zatiaľ čo stredná vrstva sa zhrubla.
• Autori nenašli žiadne jasné dôkazy o oslabenej inhibícii u starších dospelých na úrovni BOLD; namiesto toho v záznamoch jednotlivých neurónov u myší pozorovali zvýšenú inhibičnú koaktiváciu a nárast PV+ buniek, čo je v súlade s myšlienkou kompenzácie.
• V tlačových materiáloch sa štúdia prezentuje ako dôkaz „vrstveného“ starnutia mozgovej kôry a toho, že ľudská mozgová kôra starne pomalšie, ako sa doteraz predpokladalo, aspoň v somatosenzorickej zóne, pretože niektoré vrstvy si zachovávajú alebo dokonca zvyšujú štrukturálne „zdroje“.

Komentáre autorov

Tu je to, čo samotní autori zdôrazňujú (na základe významu ich diskusie a záverov):

• Starnutie nie je „rovnomerné stenčovanie“, ale reštrukturalizácia vrstvu po vrstve. Vidíme posuny v rôznych smeroch: „vstupná“ vrstva IV u starších ľudí vyzerá hrubšia a myelinizovanejšia, zatiaľ čo hlboké vrstvy prispievajú hlavne k celkovému stenčeniu kôry. Preto priemerné metriky v celej hrúbke kôry skrývajú kľúčové zmeny – je potrebné sa pozerať „vrstvu po vrstve“.
• Senzorický vstup sa naťahuje, sieť sa prispôsobuje. Hrubšia/myelinizovanejšia vrstva IV u starších ľudí je spojená s dlhšími senzorickými vstupmi; v myšom modeli je senzorická neuronálna aktivita zvýšená a podiel PV interneurónov sa zvyšuje, čo je pravdepodobný kompenzačný mechanizmus na udržanie rovnováhy excitácie/inhibície.
• Hlboké vrstvy sú zraniteľným miestom v procese starnutia. Podľa ich údajov práve hlboké vrstvy vysvetľujú stenčovanie pokožky súvisiace s vekom a zmeny vo funkčnej modulácii, zatiaľ čo stredné vrstvy môžu vykazovať opačné posuny. Z toho vyplýva záver: rôzne vrstvy majú rôzne trajektórie starnutia a nemožno ich zredukovať na jednu „priemernú krivku“.
• Dôsledky pre klinickú prax a metódy. Autori presadzujú optiku špecifickú pre jednotlivé vrstvy: takéto metriky pomôžu presnejšie rozlíšiť normálne starnutie od chorôb (kde sú postihnuté iné vrstvy/mechanizmy) a lepšie interpretovať MRI s vysokou hustotou (7T) – štrukturálne aj funkčné údaje.
• Silnou stránkou práce je „most“ medzi človekom a myšou. Kombinácia 7T MRI u ľudí so zobrazovaním vápnika a histológiou u myší priniesla konzistentný obraz naprieč vrstvami. To podľa autorov zvyšuje spoľahlivosť interpretácie ľudských nálezov a naznačuje mechanizmy (myelín, PV interneuróny), ktoré je možné ďalej testovať.
• Obmedzenia – a kam ďalej. Štúdia na ľuďoch je prierezová (nie sú v nej zahrnutí tí istí účastníci v priebehu času) a zameriava sa na primárny somatosenzorický kortex; potrebné sú longitudinálne štúdie, iné kortikálne oblasti a porovnania s klinickými skupinami. Je tiež dôležité objasniť, do akej miery sú mechanizmy 1:1 u myší prenosné na ľudí.

Stručne povedané, ich pozícia: mozog starne „vrstvu po vrstve“, čo je viditeľné tak v štruktúre (myelín, hrúbka), ako aj vo fungovaní siete; „vstup“ a „výstup“ kôry sa menia rôzne a niektoré z efektov sa zdajú byť adaptívne. To mení prístup k diagnostike a štúdiu zmien súvisiacich s vekom.

Obmedzenia a ďalší krok

Práca je prierezová (rôzni ľudia, nie tí istí v priebehu času) a zameriava sa na primárny somatosenzorický kortex; mechanizmus rozdielov medzi druhmi (človek ↔ myš) si tiež vyžaduje objasnenie. Pred nami sú longitudinálne štúdie špecifické pre jednotlivé vrstvy, ktoré testujú, ako sa tento „vrstvený podpis“ mení pri neurodegeneratívnych a demyelinizačných ochoreniach.