Membránový cholesterol: nový cieľ pri kolorektálnom karcinóme

Rakovina hrubého čreva a konečníka (CRC) je často spojená s mutáciami v géne supresora APC, čo vedie k nekontrolovanej aktivácii Wnt signalizácie a rastu nádoru. V novom prehľade v časopise Trends in Pharmacological Sciences Cho a kol. podrobne opisujú, ako defekty APC vedú k akumulácii voľného cholesterolu na bunkovej membráne, čo zmenou fyzikálno-chemických vlastností lipidovej dvojvrstvy zvyšuje Wnt signalizáciu prostredníctvom kľúčového mediátora Disheveled (Dvl) a transkriptoru β-katenínu.

Čo sa deje na úrovni membrány?

1. Regulácia cholesterolu pomocou APC

   • Normálny APC sa podieľa na endocytóze a využití membránového cholesterolu, čím udržiava jeho optimálnu hladinu.

   • Keď APC mutuje, táto kontrola je narušená a prebytočný voľný cholesterol sa zhlukuje v oblastiach membrány.

2. Membránové utesnenie a lokalizácia Dvl

   • Zvýšený podiel cholesterolu robí membránu rigidnejšou a podporuje zhlukovanie mikrodomén, kde sa nachádzajú väzbové miesta pre Wnt receptor.

   • Dvl, centrálny adaptér v dráhe Wnt, sa úzko spája s týmito doménami, čo zvyšuje jeho signalizáciu β-katenínu.

3. Aktivovaná transdukcia

   • Dlhodobá aktivácia Dvl zvyšuje hladiny cytozolického β-katenínu, jeho translokáciu do jadra a iniciáciu proliferatívnej transkripcie, ktorá stimuluje rast a prežitie rakovinových buniek.

Experimentálne dôkazy a terapeutické stratégie

• Organoidy a bunkové línie: Pri ošetrení špecifickými ligandmi prepúšťajúcimi cholesterol alebo membránovými stabilizátormi sme pozorovali pokles zhlukovania Dvl, pokles aktivity β-katenínu a inhibíciu rastu organoidov CRC.
• Myšie modely: Systémové alebo lokálne podávanie liekov, ktoré vytesňujú cholesterol z membránových mikrodomén, viedlo k 40 – 60 % spomaleniu progresie nádoru bez významnej toxicity pre normálne tkanivá.

Výhody nového prístupu

1. Namiesto priameho zacielenia na β-katenín
   sú populárne, ale ťažko dostupné intracelulárne onkoproteíny nahradené membránovým cholesterolom, ktorý je ľahšie dostupným cieľom.

2. Vysoká selektivita
   - vďaka lokálnemu podávaniu (hydrogély, lipozómy) je možné obmedziť účinok liekov v oblasti nádoru a vyhnúť sa systémovým účinkom.

3. Zmena polohy
   – Mnohé zlúčeniny podobné statínom a membránovo stabilizujúce látky sú už schválené pre iné indikácie a možno ich rýchlo testovať v klinike kolorektálneho karcinómu.

Citáty autorov

„Strata APC nie je len molekulárnou chybou Wnt dráhy z detstva, ale aj membránovým javom: nadbytok voľného cholesterolu zvyšuje rigiditu lipidovej dvojvrstvy a zvyšuje lokálnu aktiváciu Dvl,“ vysvetľuje A. Erazo-Oliveras, hlavný autor prehľadu.

„Zameranie sa na membránový cholesterol otvára novú cestu pre presnú terapiu kolorektálneho karcinómu: je oveľa jednoduchšie zasahovať do zloženia membrány, ako hľadať jadro β-katenínu,“ dodáva V. Cho.

Ďalšie kroky

• Klinické štúdie: fáza I/II pre modulátory cholesterolu v kombinácii s chemoterapiou a imunoterapiou.
• Individualizácia liečby: stratifikácia pacientov podľa mutácie APC a stavu membránového cholesterolu pre maximálny úžitok.
• Monitorovanie bezpečnosti: štúdium účinkov dlhodobej modulácie cholesterolu na funkcie iných tkanív.

Tento objav nielen vysvetľuje nový mechanistický aspekt aktivácie Wnt pri kolorektálnom karcinóme, ale tiež otvára cestu pre „membránovú terapiu“, kde sa cholesterol stáva Achillovou pätou nádoru.