„Jedna molekula namiesto dvoch“: Tongkat Ali vyrába prototyp lieku na dnu s dvojitým účinkom

Vedci prišli s niečím vzácnym na liečbu dny: jedinou molekulou, ktorá znižuje hladinu kyseliny močovej a zároveň tlmí zápal kĺbov. Výskumníci nezačínali od nuly – východiskovým bodom bola prírodná zložka z rastliny Eurycoma longifolia (známej aj ako „tongkat ali“). Po fenotypovom skríningu a viackolovej optimalizácii štruktúry tím syntetizoval 64 derivátov a odvodil kandidáta číslo 32, ktorý preukázal účinnosť v predklinických modeloch na úrovni najlepších liekov, ale s priaznivejším bezpečnostným profilom. Článok bol publikovaný v Nature Communications 12. augusta 2025.

Pozadie štúdie

Odhaduje sa, že dna v roku 2020 postihla celosvetovo približne 56 miliónov ľudí; prevalencia a incidencia sa v posledných desaťročiach zvyšujú. Toto ochorenie je častejšie u mužov a starších ľudí a úzko súvisí s metabolickými komorbiditami.

• Kľúčová biológia: NLRP3 → IL-1β. Útok je spúšťaný kryštálmi monosodnej soli urátu v kĺbe: aktivujú inflamazóm NLRP3, čo vedie k uvoľneniu IL-1β a silnému neutrofilnému zápalu. NLRP3 je preto jedným z hlavných protizápalových cieľov pri dne.
• V súčasnosti existujú dve línie liečby. (1) Dlhodobé zníženie kyseliny močovej: inhibítory xantínoxidázy (alopurinol, febuxostat) a urikosuriká (inhibítory URAT1 atď.). (2) Zmiernenie záchvatov: NSAID, kolchicín, GCS; ACR-2020 odporúča „liečbu do dosiahnutia cieľa“ <6 mg/dl. Často je však potrebných niekoľko liekov naraz.
• Prečo sú urikozuriká dôležité. Väčšina urátov po glomerulárnej filtrácii sa reabsorbuje v proximálnom tubule – najmä prostredníctvom transportérov URAT1 a GLUT9; zapojené sú aj OAT4, ABCG2 atď. Blokáda týchto dráh zvyšuje vylučovanie urátov.
• Obmedzenia existujúcich látok. Uricosurický lesinurad mal od dávky závislé renálne nežiaduce účinky; liek bol nakoniec stiahnutý z trhu v USA (2019) a EÚ (2020). V prípade febuxostatu po varovných signáloch v starších štúdiách novšia štúdia FAST nepreukázala žiadne zvýšenie celkovej úmrtnosti v porovnaní s alopurinolom – diskusia o bezpečnostnom profile pokračuje.
• Logika „dvoch cieľov v jednej molekule“. Ideálne je činidlo, ktoré súčasne znižuje uráty (prostredníctvom URAT1/GLUT9/OAT4) a tlmí zápal (prostredníctvom NLRP3). To by mohlo znížiť polyfarmakológiu a liekové interakcie. Doteraz boli takíto „polyfarmakologickí“ kandidáti zriedkaví.
• Prečo Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Táto rastlina je známa svojou rozmanitou farmakologickou aktivitou; pri dne sa uvádza, že u zvierat má účinok znižovania hladiny urátov a inhibuje transport urátov (URAT1) jednotlivými zložkami – dobrý zdroj „prirodzených kostrov“ pre dizajn.
• Čo prináša súčasná práca. Autori v Nature Communications (12. augusta 2025) vzali kyselinu β-karbolín-1-propiónovú z E. longifolia a vytvorili 64 derivátov prostredníctvom fenotypového skríningu/štrukturálnej optimalizácie. Hlavný kandidát, zlúčenina 32, preukázal zníženie kyseliny močovej u myší (podobne ako febuxostat, lepšie ako lesinurad/benzbromarón) a potlačenie zápalu závislého od NLRP3 v modeli akútnej artritídy – teda presne požadovaný „duálny mechanizmus“.

Čo urobili?

Autori vzali kyselinu β-karbolín-1-propiónovú z E. longifolia a navrhli sériu derivátov s „dvojitým“ farmakofórom: súčasným pôsobením na transportéry kyseliny močovej v obličkách (aby sa urýchlilo jej vylučovanie) a na inflamasóm NLRP3 (kľúčový spúšťač zápalu pri dne). V dôsledku toho sa zlúčenina 32 stala lídrom: potláča reabsorpciu urátov prostredníctvom URAT1, GLUT9 a OAT4 (t. j. funguje ako silné urikosurikum) a súčasne inhibuje aktiváciu NLRP3, čím znižuje uvoľňovanie IL-1β, hlavného „mediátora“ bolestivého záchvatu.

Výsledky v modeloch

• V myších modeloch hyperurikémie kandidát znížil kyselinu močovú porovnateľne s febuxostatom a výrazne lepšie ako lesinurad a benzbromarón; avšak v testoch na jednotlivých cieľoch bola IC₅₀ pre URAT1 pre „32“ polovičná v porovnaní s lesinuradom (3,81 oproti 6,88 μM).
• V modeli akútnej dnavej artritídy na potkanoch liek znížil zápal sprostredkovaný NLRP3.
• Bezpečnosť: negatívne testy kardiotoxicity hERG, perorálna biologická dostupnosť u potkanov ~53 %, tolerancia dávok nad 1000 mg/kg u myší a žiadne poškodenie orgánov pri dlhodobom podávaní vysokých dávok. To je lepšie ako u kontrolných liekov, o ktorých je známe, že majú problematický profil.

Prečo je to dôležité?

Dnešná liečba dny sa zvyčajne delí na dva smery:

1. Dlhodobé zníženie kyseliny močovej (inhibítory xantínoxidázy, ako je alopurinol alebo febuxostat, a urikosuriká, ako sú inhibítory URAT1).
2. Zmiernenie záchvatov (NSAID, kolchicín, steroidy).

Klasické lieky však majú aj svoje nevýhody: febuxostat a alopurinol majú vedľajšie účinky a sú slabé pri akútnych záchvatoch; lesinurad mal varovania pred nefrotoxicitou, a preto bol nakoniec stiahnutý z niektorých trhov. Takže jedna molekula, ktorá súčasne odstraňuje uráty a blokuje zápalovú kaskádu NLRP3, je potenciálnym spôsobom, ako znížiť polyfarmáciu, liekové interakcie a toxicitu.

Trochu kontextu: aké sú tieto ciele?

• URAT1/GLUT9/OAT4 sú hlavné transportné proteíny zodpovedné za reabsorpciu kyseliny močovej v obličkách; ich blokáda zvyšuje vylučovanie urátov.
• Inflammasóm NLRP3 je intracelulárny „signálny uzol“, ktorý po vystavení kryštálom monosodného urátu spúšťa zápalovú kaskádu a uvoľňovanie IL-1β; to je dôvod, prečo je záchvat dny taký prudký.

Obmedzenia a čo bude ďalej

Je dôležité zdôrazniť, že všetky výsledky sú stále predklinické (myši a potkany). Tolerancia a účinnosť u ľudí ešte neboli testované v klinických štúdiách fáz I – III, vrátane hodnotenia vplyvu na obličky a kardiovaskulárnych rizík u pacientov s komorbiditou, ktorá je pri dne bežná. Napriek tomu práca stanovuje novú stratégiu – racionálne navrhnutú polyfarmakológiu založenú na prirodzených kostrách – a do „portfólia“ pridáva sľubného kandidáta na ďalší rozvoj.

Zdroj: Nature Communications, 12. augusta 2025: Objav viacúčelových látok proti dnu z Eurycoma longifolia Jack prostredníctvom fenotypového skríningu a štrukturálnej optimalizácie.